多巴胺D3受體調控阿片成癮的機制研究

《多巴胺D3受體調控阿片成癮的機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由宋睿擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：多巴胺D3受體調控阿片成癮的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：宋睿
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

毒品問題已經成為全球性的重大問題，成為人類的第三殺手，由於成癮機制不清，缺乏有效的治療手段。多巴胺D3受體特異性地分布在腦內的獎賞中樞即中腦邊緣多巴胺能神經傳導系統，提示與成癮有密切關係。但是由於缺乏高選擇性D3受體的配體，D3受體在成癮中的作用尚未闡明。本實驗室已研發出高選擇性D3受體拮抗劑YQA14，前期研究發現YQA14能特異性抑制古柯鹼誘發成癮的形成、維持、戒斷及復吸，而對D3敲除小鼠自身給藥無影響，提示D3受體在成癮過程各個階段均發揮著特異性的調節作用。本課題擬在前期工作的基礎上，利用神經影像學技術結合高選擇性D3受體拮抗劑 YQA14研究D3受體在海洛因成癮的形成、維持、戒斷及復吸各階段腦內D3受體的表達特徵及其與成癮行為的相關性；在此基礎上研究敲除D3受體基因或在成癮各階段干預D3受體對海洛因成癮的影響，揭示D3受體對阿片成癮的調節機制，為阿片成癮的治療提供新方向和新思路

結題摘要

中腦邊緣多巴胺系統是啟動成癮藥物正性強化效應的重要腦區，成癮藥物直接或間接作用於該系統，升高腦內DA的水平產生獎賞作用，所以藥物對DA受體的調節可能直接調控了成癮的神經生物過程。阿片類物質主要是通過作用於VTA內的GABA抑制性神經元，解除其對DA能神經元的緊張性抑制，從而使突觸間隙DA水平升高，產生欣快感。D3R在獎賞環路上的集中分布及成癮後在特定腦區內的含量發生顯著性變化提示了D3R在藥物成癮中的特異性作用。為阿片成癮的預防、診斷、治療提供新的思路和研究基礎。本項目希望闡明在阿片成癮的形成、維持、戒斷及復吸各階段腦內D3受體的差異表達的時空特徵；並且D3受體在阿片成癮的形成、維持、戒斷和復吸各階段所起作用及其可能的機制。研究發現，新型高選擇性多巴胺D3受體阻斷劑YQA14通過特異性地阻斷腦內D3R能夠顯著減弱阿片類物質成癮的成癮的形成、維持、戒斷及復吸行為，並且該抑制效應具有普遍性，在精神類興奮劑古柯鹼的成癮過程中也發揮了相同的抑制作用。並且同時，通過多巴胺D3受體基因敲除小鼠研究發現，多巴胺D3受體基因敲除小鼠對成癮行為的減弱，該結果與前面的阻斷劑的結果相呼應，提示通過阻斷多巴胺D3受體減弱阿片類物質的正性強化作用，從而降低成癮的發生、發展及復吸，同樣該結論具有普遍性意義，在古柯鹼成癮中，多巴胺D3受體發揮相同的減弱作用。而且發現戒斷期和自然熄滅期伴隨給予多巴胺D3受體阻斷劑YQA14能夠顯著抑制阿片成癮的復吸，提示通過阻斷多巴胺D3受體，可能擦除成癮的學習記憶，從而恢復多巴胺系統的功能，達到長期抑制復吸的發生。線索暴露治療配合多巴胺D3R阻斷劑給藥可能為成癮的臨床治療提供了新的治療策略。 通過該項目的研究，闡明了多巴胺D3受體參與了阿片成癮的過程，並且通過對該受體的干預能夠控制成癮形成及復吸的發生，為阿片成癮的預防、診斷、治療提供新的思路和研究基礎。