多巴胺受體家族介導安非他明成癮機制研究

《多巴胺受體家族介導安非他明成癮機制研究》是依託西安交通大學，由魏曙光擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多巴胺受體家族介導安非他明成癮機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：魏曙光
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

藥物成癮是一種慢性復發性腦病，成癮記憶的分子機制仍未完全闡明，研究提示，多巴胺系統對成癮記憶有重要的調控作用。此外，與免疫功能相關的活化T細胞核因子（NFAT）同時具有轉錄因子功能，在藥物作用下通過多巴胺受體介導在多個腦區表達。我們擬採用綜合途徑包括基因敲除、分子生物學、藥理學、組織學和行為學的理論與技術，探討多巴胺受體亞型參與成癮記憶的細胞與分子基礎，理解中樞神經系統多巴胺系統在成癮記憶過程中扮演的作用，有助於進一步闡明成癮記憶的神經編碼原理，同時為篩選有效治療成癮-復吸提供新的策略。並採用多巴胺D1、D3受體基因敲除小鼠為研究對象，急/慢性給予安非他明，研究NFAT家族轉錄因子在不同腦區的表達規律和多巴胺受體對NFAT家族轉錄因子及其引發的與突出可塑性相關的下游基因的影響，以達到闡明藥物依賴和成癮記憶的分子機制，發現阻斷毒品成癮記憶防治方法奠定基礎。

結題摘要

藥物依賴是一種慢性復發性腦病，其給公共衛生、社會治安和經濟發展帶來嚴重負擔，對藥物依賴發生髮展機制的深入研究具有重要的經濟、社會意義。本研究採用多巴胺D3受體（D3DR）基因敲除（D3--/--）小鼠模型及Morris水迷宮實驗，評估了DRD3在不同苯丙胺劑量所誘導的小鼠空間記憶改變中的作用，結果表明DRD3可能是苯丙胺影響空間學習記憶過程中起作用的重要靶點；採用D3--/--小鼠及CK2抑制劑Luteolin，分析了中腦邊緣多巴胺系統中的DRD3及ΔFosB在甲基苯丙胺（METH）誘導的小鼠行為敏化中的作用，結果表明DRD3的激活在METH成癮形成過程中可能具有正性調節作用，Luteolin慢性作用可顯著改善METH誘導的行為敏化的表達；構建了METH誘導的小鼠條件性位置偏愛（CPP）模型，採用多巴胺D1受體（D1DR）基因敲除（D1--/--）小鼠模型及哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）特異性抑制劑雷帕黴素，評估了中腦邊緣多巴胺系統內D1DR與mTOR信號轉導通路的相互作用在METH誘導的小鼠CPP中的作用，結果表明mTOR信號通路可在D1DR的調控下緩解METH誘導的CPP的形成；構建了青春期小鼠慢性METH暴露模型，採用糖原合成酶激酶3（GSK3）特異性抑制劑LiCl評估了中腦邊緣多巴胺系統內GSK3β在青春期慢性METH暴露小鼠成年後認知學習行為改變中的作用，結果表明GSK3β在青春期METH暴露導致的成年後自主活動、空間記憶及社交識別障礙中具有顯著作用。另外，本研究通過構建嗎啡誘導的CPP動物模型，並採用組蛋白去乙醯化酶(HDAC)特異性抑制劑曲古柳菌素A及Ⅰ型大麻素受體（CB1R）拮抗劑AM251，評估了中腦邊緣多巴胺系統內HDAC及CB1R在嗎啡誘導的CPP中的作用，結果表明在條件形成和消退訓練期間，抑制BLA內HDAC可以促進記憶的某些方面的發展，套用CB1R拮抗劑AM251預處理可以降低嗎啡誘導的條件性位置偏愛的獲得。本研究結果不僅可以為苯丙胺類藥物及阿片類藥物依賴的神經生物學機制的進一步研究提供科學基礎，還可以為其精準治療及藥物開發提供靶點參考。