《多基因及miRNA網路調控下丙戊酸個體化用藥研究》是依託中山大學，由王雪丁擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：多基因及miRNA網路調控下丙戊酸個體化用藥研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王雪丁
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癲癇是神經系統最常見疾病之一，丙戊酸（VPA）是經典抗癲癇藥物，但其治療窗窄、個體差異大困擾著臨床用藥。雖TDM在一定程度上能指導用藥，但其存在顯著滯後性。本實驗室3年來對癲癇者使用VPA顯著個體差異的研究表明，其主要代謝酶遺傳多態性只能解釋25%的藥動學個體差異。網路藥理學提示我們必須用網路的觀念才有可能闡明藥物反應個體差異機制。本人已在國家自然基金（30873025）資助下，在細胞及人體水平對CYP3A4及上游調控因子PXR等的基因多態性對藥物代謝的影響、表觀遺傳學水平的調控因子mir-148等對不同靶基因的調控作用進行了研究。本課題將在前期研究基礎上，探索更廣泛的核受體遺傳變異及相關miRNA組成的調控網路對VPA藥物反應的影響，結合其藥理作用新靶點NPY通路遺傳多態性，更全面地篩查與VPA藥動學和藥效學 相關的影響因素，找出具臨床意義的生物標誌物，建立劑量預測方程並通過臨床驗證
結題摘要
丙戊酸（VPA）是經典的一線抗癲癇藥物，但其治療窗窄、個體差異大困擾著臨床用藥。雖 TDM 在一定程度上能指導用藥，但其存在顯著滯後性。前期研究發現VPA原形藥的濃度並不能很好預測其療效及毒性，本研究拓展考察了五種代謝產物2-PGA, 3-OH-VPA, 3-keto-VPA, 4-OH-VPA以及4-ene-VPA與VPA藥物反應的關係，並從基因組學的角度探索了其藥動學差異的影響因素。此外，前期研究表明其主要代謝酶基因多態性僅能解釋一部分VPA的藥動學個體差異，網路藥理學提示我們必須用“網路”的觀念才有可能闡明藥物反應個體差異機制。本項目系統地研究了眾多基因多態性（如轉運體，上游調控因子，靶點基因等）及2590種已知的miRNA對 VPA 所致體重增加的的影響，全面篩查了與VPA藥動學和藥效學相關的影響因素，以期為臨床合理套用提供依據。 研究發現：VPA及其五種代謝產物血藥濃度在單藥治療組與VPA的療效無著相關性。基於TOX rs2726599及年齡的多重線性模型，可以解釋14.3%的療效差異。VPA及其代謝產物的濃度與體重增加的發生無關，但本研究率先發現食慾及能量代謝通路的基因對體重增加的影響，提示LEPR及ANKK1基因多態性對預測VPA誘導的體重增加有一定價值；同時我們的研究共篩選出51種與體重增加相關的差異表達miRNAs，進一步為後續的功能驗證實驗提供理論依據。4-ene-VPA血藥濃度升高是肝毒性發生的風險因素，基於年齡、性別以及CPT1A rs2228502的多重線性回歸模型可解釋14.6%的4-ene-VPA藥動學差異，表明該模型能夠較有效的預測4-ene-VPA的濃度，並對肝毒性的發生有一定的預測作用。
