《基於ERα分子靶點的TM601抗Luminal型乳腺癌轉移的機制研究》是依託武漢大學，由魏蕾擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於ERα分子靶點的TM601抗Luminal型乳腺癌轉移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：魏蕾
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌的轉移復發是導致患者死亡的主要原因。ERα通路的異常活化在Luminal型乳腺癌的發生髮展中發揮關鍵作用，也是導致內分泌治療失敗的關鍵環節。本課題組前期實驗發現以ERα為靶點，以色列金蠍蠍毒多肽TM601在細胞及動物水平有效抑制Luminal型乳腺癌細胞遷移並下調瘤體中ERα的蛋白水平。此外，體外結合實驗提示TM601可以和ERα蛋白結合。因此，本項目擬從蛋白質結構和功能的角度，著重闡釋TM601通過與ERα的LBD區中Helix12結構域結合，一方面促進CHIP介導的ERα的泛素化修飾，導致其經由配體非依賴的泛素化-蛋白酶體途徑降解；另一方面抑制ERα AF-2轉錄激活域對細胞骨架相關蛋白VASP的轉錄激活作用，從而降低細胞運動能力，抑制Luminal型乳腺癌的遷移。本項目的開展將揭示TM601靶向ERα抑制Luminal型乳腺癌轉移的分子機制，為開拓乳腺癌治療新策略奠定理論基礎。
結題摘要
乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤之一。大約70％至75％的原發性乳腺癌屬於雌激素受體（ER）陽性乳腺癌。在ER陽性乳腺癌的發展中，ERα途徑的異常激活起重要作用，也是導致臨床內分泌治療失敗的關鍵。本項目發現小分子肽氯毒素（CTX）可以顯著抑制乳腺癌細胞的增殖，遷移和侵襲。體外研究結果表明CTX抑制乳腺癌細胞中ERα的表達。在本項目中我們深入研究了CTX調控ERα的機制，發現CTX可以直接與ERα結合併改變其LBD結構域的蛋白質二級結構，從而抑制ERα信號通路。此外，本項目發現VASP是ERα信號通路的靶基因，而CTX可以通過ERα/ VASP信號通路抑制乳腺癌細胞的增殖，遷移和侵襲。體內研究CTX顯著抑制過表達ERα的乳腺腫瘤，更重要的是，基於CTX與ERα相互作用的機制，CTX可以在體內靶向過表達ERα的乳腺腫瘤。本項目揭示了CTX抗ERα陽性乳腺癌的新機制，也為研究CTX抗ERα相關腫瘤提供了重要參考。
