基於DNA甲基化途徑葉酸對阿爾茨海默病作用機制的研究

《基於DNA甲基化途徑葉酸對阿爾茨海默病作用機制的研究》是依託天津醫科大學，由黃國偉擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：基於DNA甲基化途徑葉酸對阿爾茨海默病作用機制的研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：黃國偉
• 依託單位：天津醫科大學

中文摘要

本研究基於國內外研究現狀、相關理論及我們前期研究基礎，採用阿爾茨海默病（AD）細胞模型、動物模型、AD患者三個層次開展葉酸-DNA甲基化-AD三者之間關聯的研究。人群研究採用AD、輕度認知功能障礙（MCI）患者及正常對照的病例對照和葉酸干預研究。通過檢測葉酸對AD細胞和動物模型及AD、MCI患者、正常對照人群蛋氨酸循環產物、甲基轉移酶活性和表達、甲基供體水平，AD相關基因表達，明確葉酸在AD甲基化代謝途徑的作用。採用甲基化免疫共沉澱（MeDIP）結合晶片高通量技術，檢測AD細胞和動物模型及AD、MCI患者、正常對照人群全基因組的甲基化狀態，比較其基因組甲基化譜的變化，找出葉酸通過改變哪些基因的甲基化狀態作用AD，提出基於DNA甲基化途徑葉酸對AD的作用機制。為探討AD發生髮展的分子機制提供表觀遺傳信息，尋找AD的診斷、治療或預後相關分子標誌物提供依據，為神經退行性疾病防治開闢新的途徑。

結題摘要

阿爾茨海默病（AD）是一種漸進性中樞神經系統退行性疾病，在全球老年人死因順位中居第四位。輕度認知功能障礙（MCI）是介於AD和正常衰老之間的一種臨床狀況，對MCI早期干預，可預防或推遲AD發生，AD發病機制尚不十分清楚。採用AD細胞及APP/PS1雙轉基因小鼠模型、MCI及AD患者開展葉酸-DNA甲基化-AD三者之間關聯的研究。MCI病例對照研究結果顯示，高血漿Hcy是MCI發生的危險因素，而高血清葉酸是保護因素。MCI患者24個月葉酸干預隨機對照研究結果顯示：葉酸干預能夠改善MCI患者認知功能，其作用機制與改善蛋氨酸循環代謝產物濃度、降低外周炎性因子和Aβ相關標記物水平顯著相關。AD病例對照研究結果顯示，低血清葉酸、維生素B12水平和高血漿Hcy水平是AD的危險因素。AD患者6個月葉酸干預隨機對照研究結果顯示，葉酸可以增加SAM的水平，降低PS1和TNFα mRNA的表達，減少Aβ40和TNFα的生成，進而改善AD患者的認知功能。採用體外AD細胞和體內AD動物模型研究結果顯示，葉酸對AD的作用機制，一方面可通過提高細胞甲基化潛能和調節DNA甲基化轉移酶（DNMT）活性，使APP和PS1基因甲基化並靜默，進而減少Aβ蛋白蓄積，抑制Aβ低聚物對神經元細胞的毒性；並且葉酸可改變PP2A甲基化，進而影響tau蛋白磷酸化，從而抑制tau蛋白的異常磷酸化。採用甲基化免疫共沉澱結合晶片（MeDIP-chip）檢測N2a-APP細胞和APP/PS1雙轉基因小鼠模型的DNA甲基化差異基因並進行驗證，結果顯示，葉酸上調的基因富集在AD發病相關的JAK-STAT和長時抑制（LTD）信號通路上，葉酸可能通過調節JAK-STAT和LTD信號通路基因位點的甲基化水平，對AD病理過程產生影響。該研究結果對於葉酸干預改善老年人的認知功能具有重要的理論意義和實用價值，為葉酸防治AD提供科學依據。