《基於APJ受體的多肽激動劑構建及其作用機制研究》是依託華中科技大學，由黃昆擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於APJ受體的多肽激動劑構建及其作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃昆
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Apelin-APJ系統被認為是一個潛在的糖尿病和高血壓治療新靶點。該系統可通過調控血糖、反向調節血管緊張素的血管收縮效應等機制對糖尿病和高血壓起重要調節作用；申請人前期研究發現Apelin-APJ系統可通過抑制內質網應激反應而減少靶細胞的凋亡，達到治療效果。體內的APJ配體-Apelin-13的結合力較低並易被ACE2酶降解，大幅降低其藥效時間及成藥性。本課題擬利用組合化學合成、分子與細胞生物學及分子藥理學等技術手段，通過序列改變，構建兩個層次的多肽文庫，在此基礎上通過快速高通量細胞水平篩選及後續整體動物水平研究，以期獲得高效能的全新APJ受體激動劑，為以APJ受體為治療靶點的糖尿病及高血壓藥物設計研究奠定理論基礎。課題擬同時圍繞內質網應激通路，對APJ系統在糖尿病及高血壓疾病中的分子作用機制展開深入探索，力爭進一步揭示這些重大疾病的分子機理，為其治療提供新思路。
結題摘要
本項目研究中，我們首次原創發現了Apelin在糖尿病腎病中的重要作用，首次報導Apelin-13可以通過抑制炎症粘附因子（ICAM-1、VCAM-1和 MCP-1）的過量表達，治療糖尿病腎病。Apelin-13對糖尿病腎病的保護作用主要通過兩條通路：一方面，apelin-13提高了糖尿病或持續高糖或丁酸鈉刺激所抑制的細胞內組蛋白去乙醯化酶HDAC1的表達水平，反饋性抑制胞內組蛋白的高乙醯化水平，從而阻礙炎症基因的轉錄，起到治療糖尿病腎病的作用；另一方面，apelin-13能抑制糖尿病或持續高糖刺激所激活的常規炎症通路NF-kappaB p65和MAPK p38，抑制炎症因子的表達，達到治療糖尿病腎病的作用。此外，在項目執行的過程中，我們發現apelin-13除了對糖尿病腎臟病變有良好的治療效果，對腎臟缺血再灌注引起的腎臟病變也有明確治療作用。實驗結果表明，apelin-13對腎臟I/R損傷的保護作用可能主要通過兩條通路。一方面，apelin-13降低I/R所引起的細胞內組蛋白甲基化酶Mll2的轉錄，從而下調胞內促進基因表達的組蛋白甲基化修飾，進而阻礙炎症基因的轉錄和抑制凋亡通路，抑制急性腎損傷；另一方面，apelin-13也能抑制Tgf-beta通路，抑制腎小管的纖維化和急性腎小管壞死，緩解腎臟I/R損傷。 因此，我們的研究證明Apelin-13不但對1型糖尿病及糖尿病腎病有良好治療效果，對急性腎損傷也有顯著療效。本研究不僅為探索1型糖尿病及糖尿病腎病、急性腎損傷的分子機制提供指導意見，並且為2型糖尿病及糖尿病腎病、急性腎損傷的藥物治療提供了新的研究方向，圓滿完成了本項目並取得了一系列原創性成果，得到了國際同行的良好評價。
