《基於魚血模型研究幾種典型人用藥物的Read-across假設》是依託同濟大學，由胡霞林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於魚血模型研究幾種典型人用藥物的Read-across假設
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡霞林
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Read-across假設約定，在藥物的分子靶向目標保守的前提下，當藥物在非靶向生物血漿中的濃度與人體治療血漿濃度（HTPC）相近時，藥物將會對非靶向生物產生藥理學效應。若不同種類人用藥物的Read-across假設成立，將利於從藥物開發時的藥理學及毒理學數據預測藥物對非靶向生物的環境效應和風險。魚血模型是水環境中Read-across假設研究的關鍵工具。本研究以魚為模型生物，選取不同性質、不同作用模式（MOA）的人用藥物為模型化合物，以自由溶解態濃度表征外暴露，以實測的魚血漿濃度（FPC）表征內暴露，考察人用藥物在魚體中的生物吸收及藥代動力學，建立適合於可離子化人用藥物的魚血模型，並通過實際環境（太湖）魚樣來驗證；基於實測和魚血模型預測的FPC，研究基於MOA的生物效應，考察生物效應是否僅僅在FPC＞=HTPC時發生，以全面研究驗證Read-across假設。
結題摘要
魚血模型是水環境中藥物Read-across假設研究的關鍵工具。但現有魚血模型尚不完善，主要針對的是疏水性的物質，對可離子化的藥物，血液中的生物富集因子P Blood: Water計算公式還有待改進和驗證。本研究以魚為模型生物，選取不同性質、不同作用模式（MOA）的藥物為模型化合物，對魚血模型和Read-across假設進行了系統的研究。主要研究內容及相應的成果如下：（1）以太湖為例，對野生魚中藥物的分布特徵進行了研究，特別是血漿中的分布規律。野生魚中藥物的血漿濃度數據為魚血模型的野外驗證提供了豐富的基本數據。（2）利用實驗室暴露和野外籠養魚暴露條件下實際測定的魚體血漿藥物濃度改進魚血模型，用野生魚血漿的數據進行驗證。對原始魚血模型的生物富集因子P Blood: Wter的計算公式（log P Blood: Water=0.73×Log KOW -0.88）進行改進。將KOW替換為DOW，同時引入藥物的半衰期t1/2，得到了更適合藥物的擬合公式（log P Blood: Water =a+ b×log DOW +c×exp(d×t1/2)）。野生魚對魚血模型的驗證結果顯示，用改進後的魚血模型進行分析，實測魚血漿的BAF趨勢與預測的P Blood: Water相同，改進後的魚血模型比原始模型對藥物適用性更強。（3）基於魚血模型評價藥物的環境風險，並與傳統的物種敏感性評價法進行比較。比較兩種風險評價法，對於太湖中的藥物有5種物質都被列為風險物質，但魚血模型通過用實際測量的魚血漿數據和藥物的物理化學性質進行改進後，對藥物的威脅更敏感，即物種敏感性評價法低估了大部分藥物的環境風險，由於基礎數據的缺乏，兩種風險評價方法可以互為對照和補充。（4）以斑馬魚的行為效應為指示終點，以預測或者實測的魚血漿濃度(FPC)為內暴露濃度，並結合人用藥物的人體治療血漿濃度（HTPC）數據，研究基於作用模式的生物效應，揭示了魚經水藥物暴露後不同濃度水平的FPC時（大於、接近於或者高於HTPC）產生的生物效應，以全面的研究驗證幾種常用人用藥物的Read-across假設。本研究為人用藥物的水環境風險評價提供了理論基礎和技術支持。
