《基於鉑配合物的核酸識別與修飾研究》是依託南京大學，由郭子建擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：基於鉑配合物的核酸識別與修飾研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：郭子建
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目的研究目標是獲得對核酸具有選擇性識別與修飾能力的鉑類抗腫瘤配合物以及對鉑類藥物在細胞水平具有示蹤功能的螢光體系。首先，項目組擬設計、合成具有不同結構特點和核數的鉑配合物，結合實驗室已經發現的抗腫瘤活性鉑配合物，篩選出活性突出、結構明確的配合物，通過實驗方法和理論計算模擬手段相結合，系統地研究這些活性鉑類化合物與DNA的識別與結合；其次，通過將高選擇性核酸識別基團與鉑類藥物偶聯，探討核酸特異性識別對鉑類藥物藥效的影響規律；最後，通過將螢光探針基團與鉑類藥物偶聯，尋找能夠在細胞水平乃至於模式動物水平跟蹤鉑類藥物代謝及分布的方法和手段。以上研究有望為獲得具有選擇性核酸識別能力以及鉑類藥物體內外示蹤功能的配合物體系奠定基礎，為深入研究鉑類藥物的作用機制以及新藥開發作出貢獻。
結題摘要
本項目的研究目標是獲得對核酸具有選擇性識別與修飾能力的鉑類抗腫瘤配合物以及對鉑類藥物在細胞水平具有示蹤能力的功能體系。經過5年的實施，項目組取得了以下重要進展：1、構築了含Pt-GG鏈內交聯DNA加合物的探針分子，通過該探針“捕獲”到一系列與DNA修復過程密切相關的蛋白質。蛋白質組學分析表明，與Pt-DNA加合物的結合導致高泳動族蛋白（HMG）分子多個位點的磷酸化和乙醯化。該研究為深入了解鉑類藥物的分子作用機理提供了重要工具；2、實驗和理論相結合，系統地研究了螢光鋱（Ⅲ）配合物對DNA脫嘌呤的識別過程。分子動力學模擬以及量子化學理論計算方法研究表明，螢光TbL配合物中的硝基咪唑與DNA鹼基之間通過氫鍵相互作用，從而有效地指示DNA脫嘌呤過程。以此為基礎，項目組構築了對DNA特定位點具有選擇性識別作用的Pt-Tb配合物；3、設計合成了具有DNA結合能力的新型診療Pt-Gd單分子配合物。該系列配合物兼具抗腫瘤活性和核磁共振成像的功能，其質子弛豫率高於單獨的Gd-DTPA造影劑。Pt-Gd單分子診療配合物表現出相對較低的細胞毒活性，因此既可以抑制腫瘤細胞增長又同時滿足核磁共振成像，滿足體內外診療一體化的要求。
