基於超支化聚磷酸酯非病毒基因載體的構建及套用研究

《基於超支化聚磷酸酯非病毒基因載體的構建及套用研究》是依託上海交通大學，由龐燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：基於超支化聚磷酸酯非病毒基因載體的構建及套用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：龐燕
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

目前，設計合成高效低毒的非病毒基因載體是構建高效安全基因輸送體系以及推動基因治療臨床套用的關鍵科學問題之一。研究結果表明在實現高轉染效率的同時通常面臨著高毒性問題，這嚴重阻礙了基因治療臨床套用的進程。本項目擬在課題組原有工作基礎上，設計合成一類含磷超支化聚合物的高效低毒非病毒基因載體。採用自縮合開環聚合，製備多種結構可控、生物相容、生物可降解的陽離子型超支化聚磷酸酯，突破傳統基因載體材料在安全性方面的局限性。通過控制陽離子型超支化聚磷酸酯的分子結構，具體闡明拓撲結構和電荷分布與DNA複合能力之間的相互關係。以陽離子型超支化聚磷酸酯為非病毒基因載體，可同時實現載體在細胞外與DNA的有效結合以及細胞內因載體快速降解而迅速釋放DNA，從而達到DNA的低毒輸送和高效轉染。新型陽離子型超支化聚磷酸酯載體材料的發展為基因治療的臨床套用提供了新契機。

結題摘要

癌症是嚴重危害人類健康的疾病之一。當今中國，癌症已經成為排在第一位的死亡原因，且癌症發生率正處於快速上升期，每年癌症發病人數約260萬，其中死亡約180萬。即使在西方已開發國家，癌症也排在死亡原因的第二位。基因治療是一種將外源性基因導入細胞高效表達從而達到治療疾病目的的治療方法，它為遺傳疾病、癌症以及一些常見疾病的治療提供了新途徑，因此成為世界各國優先發展的重點研究領域，設計合成高效低毒的非病毒基因載體是構建高效安全基因輸送體系以及推動基因治療臨床套用的關鍵科學問題之一。按照申請書原定計畫，我們製備得到了具有不同拓撲結構的陽離子型超支化聚磷酸酯並對其結構進行了詳細表征，包括含有叔胺側基超支化聚磷酸酯、骨架含有叔胺基團超支化聚磷酸酯以及含有伯胺側基超支化聚磷酸酯，然而結果顯示它們並不能有效的壓縮DNA。在此基礎上，我們進一步設計合成了一系列具有不同分子量的末端為叔胺或伯胺的超支化聚磷酸酯，研究了不同末端氨基結構對複合DNA以及轉染效率的影響，發現轉染效率低於金標PEI。在接下來的工作中，我們結合癌症治療的需求，以超支化聚磷酸酯為構築單元，製備了多種具有氧化還原回響性的藥物輸送體系。同時，設計合成了一種基於雙硒鍵交聯的聚乙二醇化的聚磷酸酯納米凝膠抗腫瘤體系。另外，發展了一種用於腫瘤聯合治療的兩親性自輸送“孿生藥”體系。除此之外，我們還初步探討了兩性非離子型超支化聚磷酸酯用於抗蛋白吸附的潛能，得到了多色聚合物模擬綠色螢光蛋白GFP，並綜述了超支化聚磷酸酯的合成、功能化以及生物套用，同時綜述了超分子水凝膠的合成、性能以及生物套用。在國家自然科學基金委青年項目的資助下，我們在Chem. Soc. Rev.、Macromolecules、Biomacromolecules、Polym. Chem.、RSC Adv.及Biomater. Sci.這些國內外學科主流刊物發表標註基金資助的SCI收錄論文6篇。