《基於結構的EV71病毒靶向抑制劑研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由曹瑞源擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於結構的EV71病毒靶向抑制劑研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曹瑞源
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腸道病毒71型（EV71）是嬰幼兒手足口病的重要病原體之一，其感染可至腦炎等嚴重神經系統疾病。目前臨床上尚無針對 EV71 的有效疫苗和安全高效的抗病毒藥物。近期對EV71病毒顆粒三維結構的成功解析為研究具有高度特異性、低毒性的抗EV71藥物提供了理論基礎。其三維結構顯示，在衣殼蛋白VP1上存在一個狹長的疏水口袋，能夠影響病毒複製，是進行抗病毒藥物設計的理想靶點。在前期工作中，我們基於EV71 VP1蛋白的同源模建數據，設計併合成了以苯氧烷基吡嗪為母核的系列化合物，並利用體外篩選模型篩選出具有良好抗病毒活性的先導化合物。本研究從最新解析的EV71病毒顆粒三維結構入手，通過計算機輔助藥物設計的手段，設計針對VP1蛋白疏水口袋的新結構化合物；對上述化合物進行合成後，利用已經建立的體外及體內篩選模型進一步對其抗病毒活性進行評價，最終希望獲得具有高效抗病毒活性的先導化合物。
結題摘要
本課題按照研究內容的要求，基於VP1蛋白三維結構完成了新結構化合物的設計、合成以及生物學評價，發現數個化合物具有良好的抗EV71活性，其中一些化合物對CAV16病毒同樣具有良好的抗病毒活性。構效分析表明，該系列化合物苯氧基的供電子基團取代對於提高其抗EV71活性有重要作用，而p-單置換苯環的空間位阻與其抗CAV16的活性相關。本研究還對EV71 3C蛋白酶開展了一系列研究，並開展了EV71的抗病毒新機制研究，發現一類新機制化合物對多種病毒具有廣譜抗病毒活性，其中對EV71具有高效的體內治療效果，2mg/kg的給藥劑量即可保護小鼠免受致死劑量的病毒攻擊。
