《基於結構的新型小分子模擬肽類昆蟲生長調節劑的創製》是依託中國農業大學，由楊新玲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於結構的新型小分子模擬肽類昆蟲生長調節劑的創製
- 依託單位：中國農業大學
- 項目負責人：楊新玲
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在前期研究基礎上，結合最新報導的GPCR受體晶體結構及螢光標記方法，本項目將深入開展基於小分子高活性化合物結構和AST受體結構的多肽類農藥創新研究。主要包括三個方面：（1）高活性化合物的結構最佳化研究：針對高活性模擬肽H17及非肽化合物B1，利用模擬肽學及農藥分子設計方法，通過結構最佳化及構效關係研究，以期發現結構更簡單、有前景的候選IGRs；（2）模擬肽的活性構象研究：採用2D-NMR和分子動力學（MD）方法開展化合物的構象研究，驗證前期關於linear可能是活性構象的假設，以明確模擬肽的活性構象；（3）模擬肽與不同受體之間作用模式研究：以最新報導的鼠μ-肽受體和人肽受體GPCR晶體結構為新模板蛋白，構建Dippu-AstR、DAR-1和DAR-2三種AST的三維結構。採用分子對接及MD方法分析活性模擬肽與受體結合的活性構象，探索它們與不同受體之間的作用模式，以發現更高活性的模擬肽IGRs.
結題摘要
為了發現高效綠色新農藥，我們以上一個基金所發現的高活性小分子模擬肽H17及非肽化合物B1為先導，系統地開展了結構最佳化和構效關係研究。（1）採用模擬肽學的方法設計合成了六大類共101個模擬肽化合物，通過離體及活體水平篩選，發現了9個活性優於先導H17和B1的高活性化合物，2個結構新穎的先導，1個具有作為候選IGRs開發潛力的模擬肽；（2）將此模擬肽學創製的方法拓展，以具有殺蚜活性的昆蟲神經激肽（[Aib]FF[Aib]WGa）為先導，設計合成了10個N-末端修飾的小分子多肽化合物，它們對大豆蚜均表現出一定的殺滅活性，特別是五肽化合物I-10的殺蚜活性（LC50=0.045 mmol/L）與先導（LC50=0.048 mmol/L）相當，但結構更加簡化，可作為二級先導進一步最佳化研究；（3）採用2D-NMR和分子動力學等方法系統開展了小分子模擬肽的構象研究，進一步驗證和明確了小分子模擬肽的活性構象，即在XFGL區域形成了“linear”構象，高活性的AST類似物 “linear”構象特徵明顯；（4）對化合物的構效關係進行了定性和定量研究，獲得了具有預測能力的3D-QSAR模型和指導作用的構效關係規律；（5）首次測試發現AST類似物激活太平洋折翅蠊Dippu-AstR的活性，並採用分子對接、分子動力學方法分析了ASTs及其類似物與受體的結合規律，為進一步設計、發現具有更高活性的多肽模擬物提供理論依據。 本項目按計畫執行並完成了預定研究任務及預期目標，發現了1個具有進一步開發價值的高活性化合物P5；明確了小分子模擬肽的活性構象是在XFGL區域形成了“linear”構象；獲得了具有預測能力的3D-QSAR模型和指導意義的構效關係規律、以及授受之間互作特徵。研究成果發表論文18篇，其中SCI論文7篇。申請中國發明專利2項，培養研究生4名。參加國內外會議15人次並作口頭報告3人次，獲得優秀牆報獎3人次。先後邀請國外專家2人次來項目組交流，派出項目成員或研究生3人次到國外留學並開展合作研究。本項目研究成果對模擬肽類新農藥創製具有重要的理論指導作用，也對增強我國IGRs源頭創新的水平具有重要意義。
