《基於甲胎蛋白的新型人原發性肝癌疫苗的研發》是依託北京大學，由洪源擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於甲胎蛋白的新型人原發性肝癌疫苗的研發
- 項目負責人：洪源
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性肝細胞癌（PHC）是嚴重危害我國人民生命和健康的重要疾病，目前缺乏有效的預防和治療手段。由於PHC的發病有著明確的高危人群及肝癌切除術後的高復發率，使得研發預防PHC發生/復發的方法十分必要。我們在前期的研究中，將小鼠PHC的腫瘤相關抗原-甲胎蛋白（AFP）進行了定點突變，製成疫苗免疫小鼠後，發現與傳統的野生型AFP疫苗相比，該疫苗克服了AFP屬自身抗原，存在免疫耐受的缺點，成功激活了免疫系統，有效預防了小鼠原位PHC的發生。本課題擬以該研究思路和技術路線為基礎，將人AFP的抗原表位進行相似的定點突變，篩選出能打破免疫耐受的抗原表位；並以人肝癌細胞係為標靶，檢測該疫苗預防肝癌發生的作用；最後以患者樣品為實驗對象，研究該疫苗在激活患者外周血CD8 T淋巴細胞後預防肝癌發生的功能。最終將該新型疫苗套用於PHC高危人群及AFP陽性PHC切除術後患者，降低PHC的發病率及復發率。
結題摘要
肝癌在全球惡性腫瘤中發病率排名第五，死亡率排名第二，其中至少85%為HCC。我國每年新發的肝癌病例占全球新發肝癌患者的52.7%，居全球第一。不幸的是，HCC的治療選擇十分有限。因此，近年來快速發展的免疫治療手段逐漸成了攻克HCC的新希望，本項目嘗試套用TCR-T細胞及TIL這兩種重要的免疫細胞治療HCC，取得了一定的進展。TCR-T細胞方面：我們套用HCC的腫瘤特異性抗原-GPC3的病毒載體免疫HLA-A2轉基因小鼠後，發現可產生特異性針對GPC3的144多肽表位的CD8 T淋巴細胞。接著對該群細胞的TCR測序結果進行分析，發現一共得到4條TCR基因序列。對這4條TCR基因進行了克隆及構建TCR-T細胞，體外實驗表明僅有1株TCR-T細胞具有特異性殺傷HCC的能力。TIL方面：我們套用取自HCC患者的手術切除標本注射入免疫缺陷小鼠，成功建立了HCC的pdx小鼠模型，並同時將同一患者的HCC-TIL經擴增後免疫pdx小鼠，發現其中來自2個患者的TIL具有在小鼠體內擴增及特異性殺傷HCC的能力，表型分析表明，這些TIL具有幹細胞特性，其中的機制我們將進一步研究。此外，利用本項目的資助，我們還對AIH的發病機制進行了研究。AIH是一種由異常自身免疫反應介導的肝臟實質炎症性病變。近年來在我國的檢出率呈明顯上升趨勢，已成為危害我國人民生命和健康的重要疾病。我們發現肝內DC的wnt/β-cantenin通路的組成性活化是維持肝臟免疫耐受的重要機制，其缺乏將會導致AIH的發生，而恢復該通路的活性具有治療AIH患者的潛力。此外，AIH患者外周血中漿細胞內的Tbet表達水平升高可誘導B淋巴細胞向漿細胞分化，與病情相關。
