《基於生理和疾病機制的腎移植患者麥考酚酸的PKPD研究》是依託復旦大學，由焦正擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於生理和疾病機制的腎移植患者麥考酚酸的PKPD研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：焦正
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
麥考酚酸（MPA）是常用免疫製劑，廣泛用於預防腎移植等實體器官移植術後的排斥反應。現有以MPA為活性成分的兩大上市藥物：嗎替麥考酚酯（MMF）和麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS）。MPA的蛋白結合率高，具腸肝循環現象，藥動學和藥效學（PK/PD）的個體差異大，需要行治療藥物監測和個體化給藥。既往研究因考察的患者人群存在異質性，不同研究的結果常有顯著差異，且無法互推。本研究擬採用基於機制的生理藥動學（PBPK）結合經驗性的群體PK/PD的研究方法，深層次分析引起個體差異的原因。首先，結合生理、藥物的吸收、代謝和遺傳等相關因素，建立健康人中MPA的PBPK/PD模型，比較和橋接兩種不同MPA藥物的體內行為；然後，結合腎移植疾病進程、合併用藥等因素外推至腎移植患者，逐步建立基於生理和疾病機制的PK/PD模型，以期獲得更佳的外推性和臨床套用價值，為精準設計MPA的個體化給藥方案提供定量依據。
結題摘要
麥考酚酸（MPA）是常用的抗代謝類免疫抑制劑，常用於預防實體器官移植術後的排異反應。由於該藥治療窗窄，個體間和個體內的變異大，因此需要個體化給藥。本項目首先建立了MPA作用靶點次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）活性的分析方法，並進行了方法驗證。各項指標符合相關的技術規範，可作為MPA的藥效學生物標誌物的常規監測方法。其次，結合MPA的藥動學研究，考察了腎移植患者中，服用MPA製劑（麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯）後，MPA的藥動學和藥效學關係，建立了基於生理機制的總的MPA和游離MPA及其葡糖醛酸化代謝物（MPAG）的藥動學腸肝循環模型，以及藥效學標誌物IMPDH的Emax連結模型，篩查了PK-PD的相關潛在影響因素，並對主要影響因素進行了敏感度分析。腸肝循環採用了含膽囊室的生理模型，描述MPA和MPAG的代謝和轉運過程。結果表明了體內白蛋白以及合併用鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司或環孢素是最重要的影響因素。中國腎移植患者的藥動學和藥效學參數與白種人相比未見顯著差異。此外，綜合評價了既往發表的MPA製劑的群體藥動學模型的外推適用性，包括預測誤差為基礎的評估、模擬為基礎的評估和Bayes預測評估，探索模型預測性能的影響因素。結果表明既往模型的預測性能均不理想。另外，通過建立的基於生理機制的腸肝循環模型，針對進餐次數、首次進餐時間、進餐間隔、膽囊排空分數進行了系統考察。結果表明給藥後的首次進餐時間是不同研究中採樣方案差異的來源。另套用費雪信息矩陣法，針對腸肝循環進行了採樣方案的考察和最佳化。結果表明首次進餐時間信息能有效改善有限採樣方案（LSS）估算藥時曲線下面積（AUC0-12h）的準確性，給藥後的首次進餐時間是LSS方案差異的重要來源。最後，基於最大後驗貝葉斯法，以及上述獲得的最佳化採樣方案和藥動學藥效學模型，開發了適於臨床套用個體化給藥計算軟體，利於臨床個體化給藥方案的制定和實施。
