《基於激酶LRRK2為靶標的帕金森症靶向藥物研究》是依託廈門大學，由鄧賢明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於激酶LRRK2為靶標的帕金森症靶向藥物研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄧賢明
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
帕金森症是世界第二大神經退行性運動障礙疾病，隨著人口的老齡化，預計帕金森症的發病率在未來的幾十年將大大增加。當前以多巴胺療法為主的治療策略，遠不能滿足實際需求，發展新的治療方法是帕金森症研究的當務之急。醫學基因組學研究表明具有激酶活性的LRRK2基因有望成為攻克帕金森症的靶標。激酶抑制劑作為抗腫瘤靶向藥物的巨大成功啟發了我們開展以LRRK2為靶標的帕金森症靶向藥物的探索。我們的前期工作發展了高活性、高選擇性的激酶LRRK2的抑制劑，但由於不能有效穿透血腦屏障限制了它在帕金森症動物模型中的套用。在此基礎上，我們將從導向化合物庫的設計、合成出發，運用化合物為中心的篩選策略，發展具有良好穿透血腦屏障特性的LRRK2小分子抑制劑，並以其為化學探針研究LRRK2與帕金森症相關的信號傳導途徑，探討LRRK2抑制劑作為靶向藥物的可行性。該研究將為發展針對LRRK2的帕金森症靶向療法奠定基礎。
結題摘要
帕金森症是世界第二大神經退行性運動障礙疾病，隨著人口的老齡化，預計帕金森症的發病率在未來的幾十年將大大增加。當前以多巴胺療法為主的治療策略，遠不能滿足實際需求，發展新的治療方法是帕金森症研究的當務之急。醫學基因組學研究表明具有激酶活性的LRRK2基因有望成為攻克帕金森症的靶標。激酶抑制劑作為抗腫瘤“靶向”藥物的巨大成功啟發了我們開展以LRRK2為“靶標”的帕金森症靶向藥物的探索。在本項目中，我們（1）基於激酶靶標（LRRK2等）和優勢化學骨架構建了激酶抑制劑導向的化合物庫；（2）構建了“靶向性”的激酶LRRK2細胞篩選模型，採用高效、平行“化合物為中心”的篩選策略發現了高活性和高選擇性的激酶LRRK2小分子抑制劑（ZJJ-02-009-01）；（3）基於導向化合物庫和運用“化合物為中心”的篩選策略，發展了高活性高選擇性的激酶MST1/2抑制劑XMU-MP-1。這是首例進行系統體內藥效評價的MST1/2小分子抑制劑（XMU-MP-1），蛋白水平對MST1和MST2的IC50分別為71.0、38.5 nM； XMU-MP-1具有良好的生物利用度，在小鼠中F% = 40% （PO）；在小鼠中，對多個組織損傷模型和促進人肝細胞再生模型（Fah-deficient mouse model），XMU-MP-1給藥（1~3 mg/kg, IP, once per day）起到顯著作用。 該工作為發展針對激酶LRRK2、MST1/2的靶向藥物提供了先導化合物，驗證了相關激酶作為藥物靶標的可行性。
