《基於毒性通路的大氣細顆粒物暴露致肺癌機制研究》是依託中山大學，由陳雯擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：基於毒性通路的大氣細顆粒物暴露致肺癌機制研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：陳雯
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
大氣細顆粒物PM2.5暴露顯著增高肺癌發病風險。本研究旨在識別PM2.5及內載組分誘發肺癌發生的毒性通路和關鍵靶點，構建有害結局路徑AOP框架，闡述劑量反應關係並預測暴露致癌風險。根據不同地區的污染模式，分別在夏/冬季採集5個典型區域城市北京、上海、廣州、重慶、瀋陽和1個對照城市珠海的PM2.5，解析表征主要內載組分並進行構效關係分析。套用轉基因動物誘癌和細胞轉化試驗檢測PM2.5及組分的致癌活性並探討致癌機制。利用巨噬細胞和上皮細胞共培養模型，結合高通量組學技術篩查與PM2.5致癌相關的“毒性通路”或“關鍵事件”，重點探討表觀遺傳網路調控機制。選擇暴露區域的人群，進行內暴露和標記物檢測；並用panel study評價不同生物學效應的視窗期及標誌物的穩定性。套用系統生物學方法整合暴露、生物學效應和人群實際暴露的數據，建立AOP框架，為大氣污染防控提供有效的生物監測指標和暴露風險評價手段。
結題摘要
大氣細顆粒物(PM2.5)暴露可以顯著增加肺癌的發病風險，而目前缺乏有效方法評價PM2.5的致癌風險。本項目從動物，體外細胞和人群流行病學不同層面對PM2.5進行研究，構建了一系列動物和體外細胞的PM2.5毒性評價模型，闡明了PM2.5內載組分誘發肺癌發生的毒性通路和關鍵靶點，明確了劑量反應關係並預測暴露致癌風險，為評價PM2.5對機體的致癌效應。本項目已經完成了既定的研究任務，主要成果包括以下幾個方面：1. 構建了大氣細顆粒物實時染毒裝置。利用該裝置闡述了大氣顆粒物對小鼠多臟器損傷的時間效應關係和可恢復性，明確了炎症反應在機體多臟器損傷中的重要作用；發現機體不同代謝模式可以影響大氣顆粒物對小鼠的臟器損傷，其中限制飲食對肺部炎症和損傷有保護作用，而高脂飲食則加重這種損傷；利用PP2A的Aα基因在髓系細胞條件性敲除的小鼠發現Aα基因缺失可以顯著增強PM2.5對小鼠的肺部炎症，說明PP2A調控通路可能在PM2.5引發小鼠肺臟損傷中起重要作用；2. 建立了基於細胞生物學效應的PM2.5毒性風險評估模型，包括短期毒性效應評價模型和長期致肺癌的評價模型，並套用該模型結合基準劑量模型（BMD）分析對來自3個城市不同季節的PM2.5的多種毒性終點效應進行了評價，發現PM2.5短期暴露引起的遺傳毒性和氧化損傷與顆粒物有機組分密切相關，而炎症反應與無機組分相關。PM2.5的致癌效應與其多環芳烴組分水平呈顯著相關。3. 利用人群流行病學分析了PM2.5暴露與人群疾病的關係，發現PM2.5暴露與人群血脂、血壓、心血管疾病患病率，代謝綜合徵發生率，兒童哮喘，以及肺功能下降等密切相關，同時對PM2.5中重要組分多環芳烴類（PAHs）對機體致癌的表觀遺傳調控機制重點研究，發現了FLT1和TRIM36基因甲基化，組蛋白H3ser10磷酸化H3K27和H3K36三重甲基化等表觀遺傳標誌，有望套用於PM2.5暴露的健康監測。
