《基於正交投影的代謝組學及其中藥肝毒性評價與預測》是依託蘇州大學，由呂天擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於正交投影的代謝組學及其中藥肝毒性評價與預測
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：呂天
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝組學能夠全面地、靈敏地反映藥物毒性，其表現形式即為在毒性作用下內源性代謝物的濃度水平偏離正常生理狀態的程度。以尿液為代表的樣本中，存在三類干擾物，即濃度水平恆定的內源性代謝物、飼料代謝和排泄的外源性代謝物、藥物代謝和排泄的外源性代謝物。前兩類干擾會使毒性評價與預測結果的重現性變差、可信度降低，後一類干擾不但會出現上述問題，更可能導致結果錯誤，特別是中藥代謝組學更易於產生此類問題。預示著基於現有的代謝組學方法難於實現對中藥毒性的準確評價與預測。據此，本項目以HPLC－MS/MS的高靈敏性和質譜的正交信號研究三類干擾物信號的消除方法，建立穩健的、靈敏的肝毒性代謝組學模型及其專家系統，初步確證生物標記物，並套用於肝毒性中藥的毒性評價和低毒性或亞毒性中藥的毒性預測。研究成果具有顯著的創新性和廣普性，將表現出廣泛的套用潛能。
結題摘要
基於質譜信號的高度選擇性與正交性，本研究提出了消除基線漂移方法，即基於質譜高度選擇性的基線漂移消除方法 （MSS-CBSE方法），和去除藥物外源性干擾信號的方法，即基於質譜信號的正交投影方法（MSOP方法）。通過模擬數據、標樣數據及實際尿液樣本數據對兩組方法進行驗證，並考察兩種方法在標準肝毒物和中藥代謝組學研究中的套用。同時，建立6種標準肝毒性藥物的小型專家系統，對中藥黃藥子與柴胡的肝毒性進行試驗性評價。本項目研究成果表明：（1） MSS-CBSE方法能獲得全譜範圍內的真實基線，包括無信號的色譜區間，也包括了色譜峰區間，同時，還能夠準確地反映色譜峰中所包含的非等性噪聲；(2) 基線漂移會對代謝組學模型產生顯著影響，較於消除基線漂移後的代謝組學模型中給藥組與正常組的距離，未消除基線漂移時，代謝組學模型中兩組間的距離變小，說明基線漂移會導致給藥組偏離正常組的程度減弱，使本應該較強的肝毒性表達變弱，使藥物毒性評價出現偏差。（3）MSOP方法能夠準確有效獲得並消除差異型外源性代謝物信號；（4）藥物外源性代謝物信號會改變PCA代謝組學模型中給藥組與正常組間的距離，導致給藥組與正常組間的差異性發生變化，從而使藥物的評價毒性出現偏差；（5）中藥黃藥子能導致大鼠顯著的肝損傷，且黃藥子的肝毒性呈現劑量與時間依耐性；（6）在本研究較低的給藥劑量下，柴胡給藥第一天就會造成大鼠肝損傷，並在給藥第二天毒性最強，在給藥第三天柴胡的毒性減弱；（7）基於6種標準肝毒物的PCA得分模型建立以分類樹為基礎的小型專家系統，黃藥子組預測樣本與硫代乙醯胺最接近，而柴胡組預測樣本不接近任何肝毒物組。
