《基於代謝處置的丹酚酸A結構修飾及其藥效物質基礎研究》是依託煙臺大學，由許卉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於代謝處置的丹酚酸A結構修飾及其藥效物質基礎研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：許卉
- 依託單位：煙臺大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心腦血管疾病已成為當今威脅人類健康的頭號殺手。丹參是我國心腦血管疾病的基本治療藥物，丹酚酸A（SAA）則是其活血化瘀的重要功效物質基礎，可通過強烈的抗氧化和抗血小板聚集作用對心腦血管的病理損傷發揮顯著的保護作用，極具開發價值。我們在前期研究中發現，大鼠靜注給藥後SAA在體內主要經II相代謝而快速消除，平均駐留時間僅約20多分鐘，但對大鼠心肌缺血再灌損傷的藥效作用可維持24h。這一結果提示，代謝產物可能是其藥效作用的直接物質基礎。本項目旨在基於SAA的代謝處置特徵，針對其分子結構中代謝反應活性位點，合理設計並製備合成包括代謝物在內的系列結構衍生物，同時結合細胞、亞細胞及整體動物水平的構效和構動關係研究，探索發現SAA的活性代謝產物，並篩選高效低毒、具有良好藥代特性的新型心腦血管疾病候選藥物，為源於傳統中藥的自主智慧財產權創新藥物研發奠定基礎，也為此類天然產物的先導最佳化提供重要信息。
結題摘要
丹酚酸A（SAA）是心腦血管疾病基本治療中藥丹參的重要功效成分，可通過抗氧化和抗血小板聚集對心腦血管病理損傷發揮有效保護作用。其在體內快速發生廣泛代謝，但代謝作用機制和在體內直接發揮藥效作用的實際物質基礎均不清楚。 本項目採用一系列體內外化學和生物學手段，針對SAA的代謝處置特徵進行系統研究，闡明其代謝途徑和機制，在此基礎上，結合體外抗脂質過氧化和抗血小板聚集活性定量評價模型，以期探索構效關係，發現活性代謝產物，揭示SAA發揮體內藥效的直接物質成分，為源於傳統中藥的自主智慧財產權創新藥物研發奠定基礎，也為此類天然產物的先導最佳化提供重要信息。 項目研究結果表明，SAA經兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT酶）和葡醛酸轉移酶（UGTs酶）聯合介導快速發生Ⅱ相結合代謝，並因與COMT酶的親和力遠強於UGTs酶，在體內主要發生甲基結合代謝以及先甲基再葡醛酸結合的級聯代謝，生成多種甲基及甲基-葡醛酸級聯結合代謝產物。體內研究結果進一步表明，SAA在20 mg/kg/d劑量下連續靜注一周對大鼠肝微粒體UGTs酶活性無顯著誘導或抑制作用，提示SAA在臨床套用時發生經UGTs酶介導的藥物相互作用的潛在風險較小，因而具有較好的安全性。 種屬差異的體外實驗研究結果表明，SAA在人和大鼠體外肝微粒體溫孵體系中均可快速發生經UGTs酶或COMT酶介導的結合代謝，且兩種屬代謝產物譜基本一致，僅受肝酶活力種屬差異影響導致代謝反應動力學參數（Vmax、Km）存在一定程度的差異，因此，可基於大鼠的代謝研究結果預測SAA在人體內的代謝。 項目研究建立了SAA與高COMT酶活力的大鼠肝細胞液在控制條件下進行體外溫孵的生化反應體系，高收率、選擇性地富集製備了4種與體內一致的SAA甲基結合代謝產物，明確其化學結構為3-O-甲基丹酚酸A（M1）、3＇-O-甲基丹酚酸A（M2）、3, 3＂-O-二甲基丹酚酸A（M3）、3＇, 3＂-O-二甲基丹酚酸A（M4）。這些甲基結合代謝產物（特別是單甲基結合代謝物M1）保持甚至顯著增強了母體化合物的抗脂質過氧化和抗血小板聚集活性，是SAA在體內發揮心血管保護作用的重要直接藥效物質基礎。與此同時，這些化合物在分子結構中的活潑酚羥基被甲基結合後，較母體化合物SAA具有更好的代謝穩定性和親脂性，成藥性顯著改善，因而適宜作為新型的心腦血管疾病候選藥物進行深入研究與開發。
