基於人腫瘤ECM特性的藥物載體評價模型製備及套用研究

《基於人腫瘤ECM特性的藥物載體評價模型製備及套用研究》是依託四川大學，由何學令擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於人腫瘤ECM特性的藥物載體評價模型製備及套用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：何學令
• 依託單位：四川大學

項目摘要

為了提高藥物載體腫瘤滲透性，探索和設計有效的藥物載體評價模型。基於人腫瘤組織細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）特性，以聚氨酯為基材，I型膠原和纖維連線蛋白為填料合成與人腫瘤ECM相似的仿生支架，並與人腫瘤細胞和人臍靜脈內皮細胞共培養構建用於藥物載體的體外仿生三維（Three-Dimensional，3D）腫瘤模型評價體系。將考察仿生支架生物相容性及生物學性能，並重點研究仿生3D腫瘤模型用於評價不同藥物載體的腫瘤滲透性和靶向藥物的抗腫瘤活性，以原位移植瘤模型為對照，驗證仿生3D腫瘤模型作為評價體系的有效性。研究結果將為體外3D培養模型支架材料設計提供一種新思路和新手段，構建的體外仿生3D腫瘤模型有望成為理想便捷的藥物載體評價工具，縮短抗腫瘤靶向藥物載體研發周期，為臨床試驗提供可靠的研究數據。

結題摘要

由於傳統的體外二維(two-dimensional，2D)培養細胞模型缺少三維（three-dimensional， 3D）空間結構，使得體外腫瘤細胞實驗與小鼠體內實體瘤對藥物載體及抗腫瘤藥物評估出現較大偏差。雖然目前有許多3D 腫瘤模型已用於腫瘤研究，但由於這些3D 腫瘤模型支架都缺乏像體內ECM的特性，因此在套用上出現諸多不足之處。為了改進和構建更理想的3D 腫瘤模型，本研究以腫瘤ECM特性為依據，設計精確的3D支架用於構建3D腫瘤模型。本項目的主要研究內容、重要結果和關鍵數據包括：(1)研究了不同的脫細胞方法對腫瘤組織細胞外基質成分的影響，明確定了脫腫瘤組織細胞的最佳方法。(2)製備和評價了不同三維多孔支架材料學特性和細胞相容性。發現PCTPU多孔支架具備有良好的細胞相容性、穩定性能以及三維結構的同時，其孔隙率、力學性能均 滿足3D支架要求。 (3)構建和評價了構建的體外3D 腫瘤模型的生物學特性。發現3D培養模型中細胞與體內實體瘤內細胞有相似的生長方式，對細胞增殖能力和細胞凋亡無明顯影響；3D腫瘤模型微環境能調節細胞中相關基因蛋白的表達水平，使這些基因蛋白的表達水平更接近於體內腫瘤組織中的相關蛋白表達水平。(4)觀察不同表面電荷的納米膠束藥物載體在3D 腫瘤模型中的滲透情況，驗證3D 腫瘤模型抗腫瘤活性的有效性。發現不同表面電荷的納米膠束藥物載體在3D 腫瘤模型中滲透速度明顯慢於2D培養細胞，但快於納米膠束藥物載體在皮下移植瘤模型和肺原位腫瘤組織中滲透速度； 3D腫瘤模型可明顯增強對化療藥物的耐受性，提高細胞的IC50濃度；在抗腫瘤活性方面，無論是以納米膠束為載體的化療藥物，還是以重組腺病毒為載體的基因藥物對3D 腫瘤模型、皮下移植瘤模型以及肺原位腫瘤都同樣具有明顯效果，在組織學上，藥物對體外3D腫瘤模型的作用方式與體內腫瘤模型具有相似之處。通過研究，我們成功構建了體3D腫瘤模型並可以有效用於抗腫瘤活性評價，這些研究結果為3D培養模型支架材料的設計提供一種新思路，在縮短藥物載體和抗腫瘤活性評價周期的同時為臨床前動物實驗提供理論依據。