噻托溴銨是一種白色固體的化學品。化學名稱(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙醯氧]-9,9-二甲基-3-環氧-9-氮陽離子三環辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物 ，分子式為C19H22BrNO4S2 ，分子量為472.41600，白色或淡黃白色粉末。微溶於水，可溶於甲醇。噻托溴銨為抗膽鹼能支氣管擴張藥，臨床上主要用於慢性阻塞性肺部疾病的維持治療，包括慢性支氣管炎、肺氣腫伴隨呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。
基本介紹
- 中文名：噻托溴銨
- 外文名：Tiotropium Bromide
- CAS號：136310-93-5
- 分子式：C19H22BrNO4S2
化合物簡介,基本信息,物化性質,計算化學數據,合成方法,用途,藥理作用,毒理研究,藥動學,適應症,不良反應,禁忌症,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用,藥物過量,貯存條件,
化合物簡介
基本信息
中文別名：(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙醯氧]-9,9-二甲基-3-環氧-9-氮陽離子三環辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物
英文名稱：Tiotropium Bromide
英文別名：TIOTROPIUM BROMIDE; Tiotropium bromide;
CAS號：136310-93-5
分子式：C19H22BrNO4S2
化學結構：
分子量：472.41600
精確質量：471.01700
PSA：115.54000
物化性質
外觀與性狀：白色固體
熔點：218-220℃
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:7
4.可旋轉化學鍵數量:5
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積116
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:564
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:4
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:2
合成方法
50.87g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(I)和31.04g莨菪品(Ⅱ)溶於100ml甲苯中，在90℃分批加入1.65g金屬鈉，然後在78-90℃和50kPa下，蒸餾5h，以移出生成的甲醇。處理後得33.79g化合物(Ⅲ)。再在二氯甲烷和乙腈的混合液中，和溴甲烷反應季銨化，得到產物。
用途
阿托品衍生物。支氣管擴張藥。毒蕈鹼受體拮抗劑。
藥理作用
本品為季銨衍生物，是一種長效抗膽鹼藥，對M1～M5型5種毒蕈鹼受體具有相同的親和力，通過與支氣管平滑肌上的毒蕈鹼受體結合，抑制副交感神經末端釋放乙醯膽鹼所造成的氣管收縮。在人體氣道內，本品與受體的親和力較高，且與毒蕈鹼M1和M3受體解離緩慢，能長時間阻滯膽鹼能神經介導的支氣管平滑肌收縮，可持久地擴張支氣管，有效改善肺功能，緩解呼吸困難，降低慢性阻塞性肺部疾病(COPD)加重的頻率，遏止病情惡化，提高生活質量。本品提高了對M1和M3受體的選擇性並延長了作用時間，從而避免了因M2受體阻滯而導致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。
毒理研究
生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響，大鼠吸入劑量達0.078 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入後的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。
遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗，V79中國倉鼠非細胞染色體畸變試驗，人淋巴細胞體外染色體畸變試驗，小鼠微核試驗，大鼠幹細胞程式外DNA合成試驗結果均為陰性。
致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達0.145 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達0.002 mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。
藥動學
a)概述
噻托溴銨是非手性四價銨化合物。在水中少量溶解。噻托溴銨以乾粉吸入給藥。一般採用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高於推薦治療的高劑量得來的。
b)活性成份的特性
吸收：給年輕的健康志願者吸入乾粉後。測得的絕對生物利用度為19.5%，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學結構(四價銨化合物)和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15%)。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3%。噻托溴銨在吸入5分鐘後達到最高血藥濃度。由於其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/kg。在穩態時。COPD患者吸入18微克的乾粉後5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其後以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。
生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志願者靜注藥物後有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈鹼受體結合。
在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物(小於靜注劑量的20%)經依賴於細胞色素P450的氧化及隨後與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高於治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入後5和6天之間。年輕健康志願者靜注後總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨後主要以原藥的形式經尿液排泄(74%)。吸入乾粉後有14%的劑量經尿排出。其餘藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學穩態，其後無進一步的藥物累積。
線性/非線性：靜注和乾粉吸入給藥後在治療範圍內，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
線性/非線性：靜注和乾粉吸入給藥後在治療範圍內，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
c)患者特異性
老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小於58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大於70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入後經尿液的排泄由14%(年輕健康志願者)下降至約7%(COPD患者)，然而，與患者個體之間和個體內變異性(乾粉吸入後AUC0-4增加了43%)相比，COPD患者的血藥濃度並沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。
腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或乾粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注後AUC0-4增加39%)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻托溴銨後血藥濃度加倍(AUC0-4增加82%)，乾粉吸入後的血藥濃度亦增加。
腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或乾粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注後AUC0-4增加39%)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻托溴銨後血藥濃度加倍(AUC0-4增加82%)，乾粉吸入後的血藥濃度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經腎臟排泄清除(年輕健康志願者為74%)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。
d)藥代動力學和藥理學特性之間的相關性
藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關性。
適應症
適用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。
不良反應
1.噻托溴銨最常見的不良反應是口乾和咳嗽，多數患者繼續治療症狀消失，不必中斷治療。
2.其次為咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暫性變態反應、頭痛、神經過敏、興奮、眩暈。
3.罕見的全身性不良反應包括尿瀦留、前列腺炎、便秘、心動過速和心悸。
禁忌症
1.對噻托溴銨過敏者禁用。
2.對阿托品及其衍生物（如異丙托溴銨、氧托溴銨）過敏者禁用。
3.不推薦孕婦及哺乳期婦女使用。
注意事項
- 噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不套用作支氣管痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物。
- 在吸入噻托溴銨粉末後有可能立即發生過敏反應。
- .與其它抗膽鹼能藥物一樣，對於窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。
- 吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。
- 與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，對於中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者。只有在預期利益大於可能產生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經驗。
- 膠囊應該密封於囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出後應儘快使用，否則藥效會降低，不小心暴露於空氣中的膠囊應丟棄。
- 患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象並伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的症狀。如果出現窄角型青光眼的徵象，應停止使用噻托溴銨並立即去看醫生。
- 口乾，是由抗膽鹼能治療引起的，長期可引起齲齒。
- 噻托溴銨的使用不得超過一天一次。
- 本膠囊僅供吸入，不能口服。
- 未進行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據在推薦劑量下得到的藥理學和不良反應特性，未有證據顯示會影響駕駛和操作機器的能力。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
對於噻托溴銨來說，沒有關於妊娠狀態下用藥的臨床資料。動物試驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。參見毒理學資料。
沒有關於哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。
因此，噻托溴銨不套用於妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。
兒童用藥：
尚沒有兒科患者套用噻托溴銨的經驗，因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。
老年用藥：
老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。
藥物相互作用
儘管未進行過正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應，這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑，甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物。
噻托溴銨與其它抗膽鹼能藥物合用未過行過研究，因此不推薦與其它抗膽鹼能藥物合用。
藥物過量
高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽鹼能的症狀和體徵。
然而，健康志願者單次吸入達340微克的噻托溴銨後未出現全身性的抗膽鹼能不良作用。另外，健康志願者每日一次吸入170微克的噻托溴銨，用藥7天，除口乾，未見其它相關不良反應。在對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀察到顯著的不良反應。
由於疏忽而經口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。
貯存條件
存儲溫度15°C～28°C，勿存放在極端溫度和濕度下。直到使用前請不要去除密封水泡。若封泡被破壞的或未立即使用的膠囊請丟棄。請勿將膠囊存放在吸入裝置中。
