具有噻唑烷二酮結構的已上市的藥物或通過化學合成且具有確切生理效應的噻唑烷二酮類似物統稱為噻唑烷二酮藥物( TZDs) ,如曲格列酮( troglitazone)、羅格列酮( rosiglitazone)、吡格列酮( pioglitazone)、環格列酮( ciglitazone)等,這些藥物主要用於治療糖尿病。TZDs的作用靶點包括 PPARγ (過氧化物酶體增殖激活受體γ )、PI3K(磷脂醯肌醇-3激酶)等。
基本介紹
- 藥品名稱：噻唑烷二酮類藥物
- 別名：噻唑烷二酮類(TZDs)
- 主要適用症：抗高血糖藥物、治療Ⅱ型糖尿病
- 主要用藥禁忌：妊娠和哺乳婦女應避免服用
特點,藥效機制及臨床套用,降血糖作用,對心血管疾病的作用,抗炎作用,治療牛皮癬,抗腫瘤作用,其他作用,不良反應,肝毒性,增加體重,水腫和水瀦留,誘發和加重心功能不全及肺水腫,低血糖,藥物相互作用,對女性功能的影響,相關研究進展,國產市場,適應人群,注意事項,禁忌,聯合套用,
特點
噻唑烷二酮類藥物的特點是能明顯增強機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細胞功能，實現對血糖的長期控制，以此降低糖尿病併發症發生的危險。由於其同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的潛力。在這一巨大的套用前景的影響下，國外對噻唑烷二酮系列藥物的研究與開發遠未停止，正待上市的藥物有英國葛蘭素史克公司研製的法格列酮（Farglitazar）和日本武田製藥研製的達格列酮（Darglitazoan）。
噻唑烷二酮類藥物是一個穩定增長的大類，2003年占抗糖尿病藥物市場的比重為3.53%，2004年為4.08%，2005年增長到4.52%。
藥效機制及臨床套用
降血糖作用
近年來，國內外學者對TZDs的抗糖尿病作用機制的研究主要集中在對胰島素增敏和對β細胞的保護作用兩方面。TZDs的胰島素增敏作用與增加脂聯素、縮小脂肪細胞容積等因素有關，研究表明，吡格列酮具有胰島素增敏效應的部分原因是其能通過PPARγ途徑抑制細胞因子信號轉導抑制因子-3(SOCS3)，而該作用與脂肪組織中信號轉導子和轉錄激活子-3(STAT3)的磷酸化及脂聯素的生成增加有關。
對心血管疾病的作用
1、抗動脈粥樣硬化：抗動脈粥樣硬化是TZDs對心血管最突出的作用。近年來的研究表明，TZDs抗動脈粥樣硬化的直接效應包括增加一氧化氮的生物利用度，減少白細胞和內皮細胞的相互作用，減少血管平滑肌細胞的遷移和增殖及巨噬細胞中膽固醇的外流。
2、改善血壓：有人給自發性高血壓(GH)小鼠服用羅格列酮5mg(kg·d)或吡格列酮[單用，或與辛伐他汀或纈沙坦聯用，均為10mg(kg·d)]，羅格列酮可明顯降低小鼠的血壓，吡格列酮則有更強的降壓作用，若與辛伐他汀或纈沙坦合用，效果更佳。
抗炎作用
有科學家使用Fischer344大鼠的腎研究了2，4-TZD對衰老過程的影響。由於2，4-TZD可減弱氧化應激的作用，其在老年大鼠中有良好的抗炎和抗氧化作用。研究發現，在糖皮質激素(GR)缺失的細胞系中，TZDs未表現出抗炎活性。
治療牛皮癬
研究發現，角質化細胞的抑制伴隨有腺苷酸激酶(AMP激酶)的激活。曲格列酮是AMP激酶的活化劑，對角質化細胞的增殖也有抑制作用。該藥可改善器官培養的牛皮癬皮膚的組織學特徵，臨床試驗表明，部分患者服用曲格列酮後其牛皮癬症狀有實質性的改善。
抗腫瘤作用
研究人員近年來對TZDs的抗腫瘤作用機制及臨床套用進行了大量探索。有台灣學者最近報導TZDs對癌細胞的抗增殖作用不依賴於PPARγ的活化，他們設計了對PPARγ無活性的TZDs類似物∆2-TG(5)，∆2-CG(6)、∆2-RG(7)、∆2-PG(8)，發現這些化合物仍表現出與TZDs相似的誘導細胞凋亡的作用。
其他作用
1、治療多囊性卵巢綜合徵( PCOS)
2、改善腎損傷
3、對免疫性疾病的作用
不良反應
肝毒性
在上市前的臨床對比試驗中，曲格列酮使丙氨酸轉氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者明顯多於安慰劑組，而羅格列酮和吡格列酮對ALT的影響與安慰劑組相似。曲格列酮上市後不久就出現了肝毒性的報告，有統計數據顯示其肝毒性發生率高達1.9%，嚴重者需要進行肝移植甚至引起死亡。曲格列酮的肝毒性危害已經超過了其治療作用，因此不得不撤出市場。
增加體重
體重增加是TZDs的共同不良反應。多數患者使用TZDs後數周體重開始增加，6個月達到穩定。體重增加幅度一般為2～4kg。目前認為體重增加原因主要有二:脂肪重量增加和血漿容量增加。
水腫和水瀦留
水腫也是TZDs的共同不良反應，一般為輕度到中度外周性水腫，多數伴體重增加。文獻報導水腫的發生率從3%～18%，單用和聯合用藥有明顯差異。單用時發生率較低，合用磺醯脲類或二甲雙胍時顯著增加，與胰島素合用或有心臟疾患時發生率最高。
誘發和加重心功能不全及肺水腫
臨床實驗中與TZDs相關的的心功能不全發生率較低，但對其嚴重性必須充分重視。羅格列酮單用及合用磺醯脲類或二甲雙胍的心功能不全發生率與安慰劑相似，均低於1%。單用胰島素時心功能不全的發生率為1%，羅格列酮4和8mg合用胰島素時，心功能不全發生率分別為2%和3%。吡格列酮的實驗結果相似。應當注意的是，羅格列酮和胰島素合用的患者微血管及大血管併發症發生率往往較高，出現CHF的患者一般年紀較大，病程較長，其中部分患者有心功能不全或腎功能不全史，部分則無。
低血糖
TZDs通過增加胰島素敏感性而降低血糖，不刺激內源性胰島素分泌，早期報導單獨使用時甚少引起低血糖(<1%～2%)，與其他治療糖尿病藥物合用時則低血糖發生率增加。
藥物相互作用
曲格列酮和吡格列酮由細胞色素(CYP)3A4和CYP2C8代謝，而羅格列酮主要由CYP2C8代謝。吡格列酮誘導細胞色素P450(CYP)同工酶CYP3A4。CYP3A4參與150多種藥物的代謝，因此吡格列酮與其他藥物相互作用的可能性遠大於羅格列酮，使用吡格列酮應予以注意。羅格列酮不誘導CYP肝藥酶，因而未見與CYP相關的藥物相互作用的報導。
對女性功能的影響
TZDs通過改善胰島素抵抗進而改善多囊卵巢綜合徵婦女的排卵和生育能力，使更年期婦女的雌激素清除增加，所以使用口服避孕藥或激素替代治療時需要慎用TZDs。孕期和哺乳期婦女則不能使用，因為還不清楚TZDs是否有致畸作用以及是否進入乳汁。
相關研究進展
由於噻唑烷二酮類藥物存在著引起心臟肥大、誘導肥胖等不良反應。目前PPARα/γ雙激活劑正處於臨床研究中，由於PPARα可以起調節脂肪代謝、減少血液中脂肪酸的含量，所以PPARα/γ雙激活劑可以避免單純PPARγ激活劑所固有的不良反應。西格列羧為國內設計的一類具有自主智慧財產權和全新化學結構的胰島素增敏劑，具有PPARα、PPARγ、PPAR δ三重激活活性。根據報導，PPARδ可以緩解PPARγ對脂肪細胞分化的誘導，減少脂肪堆積，因此，PPARα、PPAR γ、PPAR δ三重激活劑既能提高機體對胰島素的敏感性，又可以通過調節游離脂肪酸和甘油三酯的含量來降低白色脂肪的沉積，因此，可望具有既減少心血管併發症的發生又不誘導肥胖的作用。
國產市場
吡格列酮是日本武田/禮來開發的品種，1999年7月15日獲FDA審批後在美國上市，商品名為“Actos”。在2005年全球性市場銷售額22.97億美元中，武田公司占據了79%的份額，禮來公司的份額僅為21%。2005年，日本武田的原研藥在我國獲得註冊，以商品名“艾可拓”上市。
吡格列酮在我國開發較早，2001年中國醫藥研究開發中心與北京太洋藥業、上海醫工院、江蘇恆瑞醫藥聯合開發成功後，作為創新藥物獲得新藥證書和生產批件。隨後，山東醫藥工業研究所、山東誠創醫藥、北京星昊現代醫藥相繼獲得新藥證書。截至目前，SFDA批准的國內原料及製劑生產廠商有10家，製劑生產廠商有11家，原料生產廠家有1家。
吡格列酮在國內市場上與其他品種不同的是，其國產藥物已經統領了國內市場，市場份額占據了80%以上。供國內樣本醫院用藥的吡格列酮生產廠商有12家，其中，排名前5位的北京太洋藥業的“艾汀”、江蘇恆瑞醫藥的“瑞彤”、杭州中美華東製藥的“卡司平”、天津武田藥品的“艾可拓”、四川寶光藥業的“貝唐寧”占據了98.27%的份額，而浙江康恩貝製藥、上海凱寶藥業、山東淄博新達製藥等7家的產品僅占1.73%，儘管尚處於起步階段，但也呈現快速增長態勢。
總體來看，化學藥物仍是治療糖尿病的主力軍，而且新釋藥技術的套用和複方製劑的開發已成為當今用藥的方向，日本武田製藥的吡格列酮/格列美脲的複方製劑（Duetact）在美國推出後，又通過了歐盟委員會的上市批准，這也進一步揭示了聯合用藥更有利於對糖尿病患者胰島β細胞功能的早期保護，從而有利於血糖的長期控制達標。
另一方面，隨著世界回歸天然熱潮的逐步形成，植物提取類藥物也有較好的發展前景。許多單味藥或複方製劑都顯示了多種降糖機制，如同時具有刺激胰島β細胞分泌胰島素、抑制胰升糖素的分泌、增加胰島素受體的敏感性、抑制葡萄糖的腸吸收、改善脂肪酸代謝等，而化學藥物與植物提取類藥物的聯合套用，對防治糖尿病及其併發症將有著積極的意義。
臨床上常用的噻唑烷二酮類藥物主要有羅格列酮和吡格列酮兩大類。臨床上作為胰島素增敏劑，增加機體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。
適應人群
(1) 2型糖尿病患者。
(2) 通過飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者。
(3) 單用二甲雙胍或磺脲類藥物控制不佳的2型糖尿病患者。
(4)單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者。
注意事項
(1) 噻唑烷二酮類藥物的作用機制決定其僅在胰島素存在的前提下才可發揮作用，故不宜用於1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
(2) 使用噻唑烷二酮類藥物前必須常規檢測肝功，對有肝病或肝功能損害者不宜使用。
(3) 所有服用噻唑烷二酮類藥物者必須定期監測肝功能，最初一年每2個月複查肝功，以後定期檢查。
(4) 噻唑烷二酮類藥物與其他口服降糖藥或胰島素聯合套用時，有發生低血糖的可能，可根據患者的實際血糖情況酌情調整合用藥物的劑量。本藥與胰島素聯合套用時，可減少胰島素的用量。
(5) 有腎功能損害患者單用本藥無需調整劑量；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，本品不可與二甲雙胍合用。
(6) 老年患者服用本藥時無需因年齡而調整使用劑量。
(7) 對合併多囊卵巢綜合徵的患者，使用本品治療後，有潛在的受孕可能。
(8) 1、2級心力衰竭患者慎用本品。
禁忌
(1) 已知對本品或其中成分過敏者禁用。
(2) 糖尿病酮症酸中毒患者禁用。
(3) 不宜用於l型糖尿病患者。
(4) 水腫患者應慎用本類藥物。
(5) 不適用於3、4級心功能障礙患者。噻唑烷二酮類化合物可引起液體瀦留，有加重充血性心衰的危險。
(6) 有活動性肝臟疾病或血清丙氨酸氨基轉移酶高於正常上限2.5～3倍者禁用。
(7) 不推薦18歲以下患者服用本品。
(8) 妊娠和哺乳婦女應避免服用。
聯合套用
噻唑烷二酮類藥物是否可以與其他降糖藥聯合套用？
噻唑烷二酮類藥物可與其他作用機制的口服降糖藥或胰島素聯合套用，通過機制互補起到更佳的降糖效果。噻唑烷二酮類藥物與磺脲類、格列奈類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類藥物及各種類型的胰島素均可合用，但治療中需根據患者的實際血糖情況酌情調整合用藥物的劑量。與胰島素聯合套用時，可逐步減少胰島素的用量。
