嗎啡成癮後伏隔核中型棘突神經元可塑性的研究

項目摘要

改變獎賞迴路中神經元突觸可塑性已被公認是古柯鹼導致成癮的重要機制，嗎啡成癮是否共享這一機制尚屬未知。同時，膠質細胞是否參與這些成癮藥物引起的中樞突觸可塑性變化亦無直接證據。基於最新報導和預實驗，本項目提出：伏隔核（NAc）中型棘突神經元（MSN）谷氨酸能突觸和膜內在興奮性均長時程增強並呈現協同規則（E-S），是嗎啡成癮停藥後中樞神經系統變化的一個重要特徵；而星形膠質細胞的參與可能是這一E-S法則的關鍵機制。項目擬在確定嗎啡成癮後NAc MSN突觸和興奮性雙重增強這一基本現象的基礎上，深入研究上述兩方面可塑性經旁突觸NMDA受體聯繫的E-S現象及其機制；利用選擇性敲除NAc膠質細胞CX43動物模型、數學模型仿真結合實驗觀察，獲得膠質細胞參與嗎啡成癮後神經可塑性的基本證據和作用途徑。項目結果將深入闡釋嗎啡成癮後MSN可塑性的機理，提供膠質細胞參與其中的新證據，為藥物成癮的機制和治療提供新思路。

結題摘要

中腦皮質邊緣多巴胺系統神經環路的適應性變化是獎賞效應和藥物依賴產生的關鍵。改變獎賞迴路中神經元突觸傳遞強度和內在興奮性（即突觸可塑性和興奮性可塑性）被認為是可片因等藥物依賴的重要神經分子機制。伏隔核（NAc）是該系統中參與控制獎賞效應以及藥物依賴相關的動機和情感活動表達的中繼站，其神經可塑性變化在藥物依賴相關行為的形成、維持及表達中具有極其重要的作用。儘管已經發現多種依賴性藥物可誘發NAc區神經突觸可塑性的改變，但嗎啡作用後是否可以誘導NAc興奮性谷氨酸能突觸傳入可塑性的改變並未獲得直接的電生理證據。同時，嗎啡作用後中型棘突神經元（MSNs）放電特性如何變化這一問題還不清楚。本項目研究嗎啡單次作用、反覆作用後（每天兩次，持續5天）戒斷早期（停藥12小時後）和戒斷晚期（停藥10天后）NAc殼區MSN興奮性谷氨酸能突觸可塑性和內在興奮性的變化。發現：（1）嗎啡單次作用能誘發前額葉皮層至MSNs的谷氨酸能突觸產生在體長時程增強（Mor-LTP）。Mor-LTP的產生依賴於含有GluN2A亞基的NMDA受體的激活。（2）戒斷晚期MSNs的谷氨酸能突觸傳入水平和MSN內在興奮性協同增強，表現為EPSP-to-Spike potentiation (E-S)法則。而戒斷早期突觸傳遞水平並沒有改變。（3）戒斷晚期谷氨酸突觸傳遞的增強表現為雙脈衝刺激誘導的興奮性突觸後電流（EPSCs）比率（PPR）減小，微小興奮性突觸後電流（mEPSCs）的頻率顯著增高，並且 AMPAR/NMDAR電流比率也明顯增大。此外，戒斷晚期電刺激誘導的LTP和LTD均受到損傷。表明戒斷晚期MSNs經歷適應、再適應的動態變化過程。（4）戒斷晚期激活的位於旁突觸的含GluN2B亞單位的NMDAR通過持續性鉀電流增強MSN的內在興奮性。（5）戒斷晚期誘發突觸傳遞和內在興奮性雙重增強的途徑是通過下調突觸前mGluR2/3的功能，引起突觸前遞質釋放增多，並激活突觸後含GluN2B亞單位的NMDAR。項目首次對嗎啡依賴過程中的敏化、保持、消退各階段NAc區神經可塑性特徵進行深入、細緻的研究，填補了嗎啡依賴電生理研究方面的空白。研究成果已在多種國際期刊上發表，被廣泛引用。在此基礎上，發現mGluR2/3功能改變在依賴過程中的核心作用，為以mGluR2/3為靶點的嗎啡依賴的干預措施的提出提供理論依據。

嗎啡成癮後伏隔核中型棘突神經元可塑性的研究

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