單核－吞噬系細胞分化和功能狀態的調控

《單核－吞噬系細胞分化和功能狀態的調控》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由韓驊擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：單核－吞噬系細胞分化和功能狀態的調控
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：韓驊
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

單核細胞可分化為巨噬細胞（Mf）和樹突狀細胞（DC），並以不同的功能狀態參與抵抗病原入侵、維持組織穩態等固有免疫應答和發揮激發、調控獲得性免疫等關鍵作用，但單核細胞分化和功能狀態調控的分子機制還不完全清楚。申請人前期研究表明，Notch信號在單核細胞分化和Mf、DC的功能狀態調控中發揮關鍵作用。本課題擬利用基因修飾小鼠在單核-吞噬細胞特異性阻斷/激活Notch信號，明確Notch信號對單核細胞分化的調控作用；以體外細胞培養和荷瘤小鼠為模型，揭示在固有免疫應答過程中Notch信號調控Mf和DC功能狀態的共同規律；闡明Notch信號調控單核細胞分化和Mf、DC功能狀態的信號通路、分子機制尤其是潛在的表觀遺傳學機制。本課題以Notch信號途徑為切入點，在體內外和不同免疫狀態下研究單核-吞噬細胞分化和功能狀態調控機制，有望進一步建立單核細胞分化和功能調控的分子網路，為相關疾病治療提供新靶點和策略。

結題摘要

單核細胞可分化為巨噬細胞（Mφ）和樹突狀細胞（DC），並以不同的功能狀態參與抵抗病原入侵、維持組織穩態等固有免疫應答和發揮激發、調控獲得性免疫等關鍵作用，但單核細胞分化和功能狀態調控的分子機制還不完全清楚。本項目的前期研究表明，Notch信號在單核細胞分化和巨噬細胞、DC的功能狀態調控中發揮關鍵作用。本課題擬利用基因修飾小鼠在單核-吞噬細胞特異性阻斷/激活Notch信號，明確Notch信號對單核細胞分化的調控作用；以體外細胞培養和荷瘤小鼠為模型，揭示在固有免疫應答過程中Notch信號調控巨噬細胞和DC功能狀態的共同規律；闡明Notch信號調控單核細胞分化和巨噬細胞、DC功能狀態的信號通路、分子機制尤其是潛在的表觀遺傳學機制。本項目建立了Lyz2Cre-RBP-Jf小鼠和Lyz2Cre-STOPf-NICD等遺傳修飾小鼠品系，在單核-吞噬細胞系阻斷或激活Notch信號途徑；用流式細胞儀分析發現靜息狀態下小鼠中樞和外周淋巴組織中的單核-巨噬細胞的相對比例和絕對數量以及其他相關細胞的數量和亞群無明顯變化。利用腫瘤模型和組織損傷修復模型，揭示了Notch信號激活或阻斷對相應免疫應答的發生、細胞增殖、凋亡和細胞因子分泌的改變，發現Notch信號對髓系來源抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞分化的關鍵調控作用，以及對腫瘤相關巨噬細胞功能的關鍵作用。證實在急性組織損傷中，在巨噬細胞敲除Notch信號可以減輕組織炎症反應，降低組織損傷。在組織纖維化中，敲除Notch信號可以降低組織纖維化。探討了Notch信號途徑調控巨噬細胞功能狀態的分子機制，對比了Notch阻斷後巨噬細胞的基因表達譜改變，發現了CYLD、CSF2R2b等下游分子，並闡明了其作用機制。對Notch信號途徑調控巨噬細胞的非編碼RNA機制進行了深入研究。發現了一批Notch信號相關的miRNA，並深入研究了miR-125a、miR-342-5p等miRNA在Notch信號調控巨噬細胞分化和極化中的作用和機制。本項目以Notch信號途徑為切入點，在體內外和不同免疫狀態下研究單核-吞噬細胞分化和功能狀態調控機制，揭示了單核細胞分化和功能調控的分子網路，為相關疾病治療提供了新靶點和策略。