《呼吸中樞老化與睡眠呼吸暫停的互動作用及其分子機制》是依託北京大學，由王廣發擔任負責人的專項基金項目。
基本介紹
- 中文名：呼吸中樞老化與睡眠呼吸暫停的互動作用及其分子機制
- 項目負責人：王廣發
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：專項基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
臨床及流行病學研究強烈提示睡眠呼吸暫停與老化及加速老化相關。SIRT1是關鍵的衰老相關基因，且調節與睡眠呼吸紊亂密切相關的5-HT系統，推測miR-34a -SIRT1-BNDF/IGF-1-5-HT/5-HT2R通路表達和功能下降可能是呼吸中樞老化或加速老化、功能下降進而產生睡眠呼吸紊亂的重要機制。通過分析老年鼠和成年鼠呼吸紊亂的差異及其與該通路表達的關係、間歇缺氧對大鼠呼吸紊亂的影響及其與該通路表達的關係、在體水平中樞干預該通路對呼吸暫停的影響、離體水平干預該通路對呼吸中樞神經核團電活動的影響、以及該通路在細胞的抗氧化應激過程中的作用等5個方面的研究，闡明miR-34a -SIRT1-BNDF/IGF-1-5-HT/5-HT2R通路在中樞老化或加速老化所致睡眠呼吸紊亂中的作用。從呼吸中樞老化的全新角度揭示OSASH本質，為正確認識其發病機制、尋找新藥物靶點提供依據。
結題摘要
本研究以SIRT1為切入點，探索SIRT1以及信號通路在呼吸中樞老化及睡眠呼吸暫停發生中的作用，研究結果在2014年中華醫學會呼吸病學年會上進行大會發言匯報及收錄，研究論文已被中華醫學雜誌英文版、中華結核和呼吸雜誌以及中華老年醫學雜誌接收，將於近期發表。我們的研究在探索呼吸中樞老化及睡眠呼吸暫停發生發生機制中取得了較大進展。 1.我們對SD(Sprague-Dawley)大鼠青年組（3月齡）、中年組（12-14月齡）、老年組（18-20月齡）行手術安放腦電及肌電電極，在體描箱中進行基礎水平睡眠呼吸監測。研究結果發現，非快速動眼睡眠期（non-rapid eye movement,NREM）自發性睡眠呼吸暫停指數（spontaneous sleep apnea index, SPAI）、NREM期自發性睡眠呼吸暫停累計時間、NREM期平均每次嘆息後呼吸暫停（post-sigh sleep apnea, PS）持續時間隨著年齡增長而增長，老年組和青年組比有顯著性差異，與人類的結果一致。 2. 完成基礎水平睡眠呼吸監測後，留取腦幹標本檢測SIRT1、5-HT2A受體蛋白表達水平。研究發現：大鼠腦幹SIRT1表達量與自發呼吸暫停指數（SPAI）成負相關，5-HT2A受體表達量與睡眠呼吸暫停指數（AI）及嘆息後睡眠呼吸暫停指數（PSAI）均存在負相關。 3.建立不同的低氧模式，包括：間歇性低氧（IH）、間歇性低氧伴高CO2（IHH）、持續性低氧（CH）和正常對照組。對SD進行低氧干預，6小時/天，一共干預2周。干預結束後，留取大鼠低位腦幹標本。研究結果發現，IH和IHH均可引起大鼠低位腦幹miR-34a表達量的下調、SIRT1表達量的上調和外周血BDNF的降低。 4.IHI和HHH干預最終導致5-HT2A、5-HT2C受體表達上調，提示在缺氧的狀態下miR-34a-SIRT1-BNDF/5-HT/5-HT2R這一通路的連鎖改變可能是機體為提高5-HT對呼吸的興奮作用，減少低氧及高CO2對機體的不利影響所作出的代償機制之一。 5.為進一步探索5-HT在睡眠呼吸暫停中的作用，我們套用腦室微注射的方法，在第四腦室給予含5-HT（10mM）的新鮮人工腦脊液（ACSF），研究結果發現，提高腦脊液5-HT濃度改善SD大鼠NREM期睡眠呼吸暫停及REM期PSAI。
