可誘導核酸交聯劑的設計、合成及生物活性研究

《可誘導核酸交聯劑的設計、合成及生物活性研究》是依託武漢大學，由周翔擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：可誘導核酸交聯劑的設計、合成及生物活性研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周翔
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

本課題設計了系列核酸交聯劑，希望通過氧化劑或酶或光的誘導，使這些化合物能對核酸發生交聯作用，為尋找可開發的前藥提供理論基礎。本課題將要完成的內容包括， 通過化學合成的方法，合成出系列含雙氮吖丙啶基團季銨鹽化合物，它們在光的誘導下可以產生活潑的卡賓中間體；含雙苯酚季銨鹽衍生物在氧化劑或酶的誘導下，可以產生醌的甲基中間體；寡聚核苷酸-苯酚季銨鹽共聚物在光的誘導下可以形成醌的甲基中間體；在氧化劑或酶或光的誘導下所產生的活性中間體，可以進一步對核酸可以進行交聯或烷基化。我們還將深入研究這些核酸交聯劑與核酸相互作用的方式和結合位點，為近一步設計出理想的核酸交聯劑打下理論基礎。對RNA合成的抑制作用將通過商品出售的RNA轉錄系統來完成，對細胞的殺傷作用除了測定它們的殺傷能力外，還將利用倒置螢光顯微鏡、雷射共聚焦顯微鏡和流式細胞儀等儀器來觀察這些核酸交聯劑在細胞中可能的作用機理。

結題摘要

核酸是生物體內重要的遺傳物質，負責遺傳信息的儲存和傳遞。DNA雙螺旋結構和中心法則的提出，確立了遺傳信息從複製到轉錄再到表達的傳遞模式，以及在這整個過程中核酸的作用地位。隨著核酸研究的深入，人們越來越廣泛的認同基因與一些重大疾病的密切關係，因此，以核酸為靶標的藥物設計和相關機制研究得以興起。在各種不同理念的藥物設計中，靶向核酸的藥物設計希望從疾病發生髮展的源頭—基因入手，通過小分子的作用，針對複製、轉錄、表達等系列過程干擾或阻礙致病基因，從而達到高效高選擇性且治本的效果。本項目圍繞核酸交聯劑的設計和生物活性研究展開，在前期研究的基礎上，設計了一些新型可誘導核酸交聯劑。主要是骨架含雙氮吖丙啶基團季銨鹽的化合物，希望這些化合物在光的誘導下產生活潑的卡賓中間體，進一步與核酸發生化學反應而導致核酸交聯。同時我們還深入研究了帶有苯酚類的雙季銨鹽化合物的構效關係，以及它們在酶或氧化劑的作用下對核酸的交聯作用和它們的抗腫瘤活性。此外還合成了寡聚核苷酸-苯酚季銨鹽共聚物，研究它們的核酸交聯性質，對核酸的交聯效果和對腫瘤細胞的殺傷作用，為開發更多的核酸交聯劑打下理論基礎。