參附方對藥物代謝酶和轉運蛋白的影響作用

《參附方對藥物代謝酶和轉運蛋白的影響作用》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由馬增春擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：參附方對藥物代謝酶和轉運蛋白的影響作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：馬增春
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

藥物代謝酶和轉運蛋白是決定藥物體內過程的關健因素，它們的抑制或誘導作用是藥物聯合套用時產生相互作用的主要機制。課題採用血清藥物化學、血清藥理學、液相色譜-質譜聯用技術分析參附方及其配伍給藥後血清藥物成分的體內過程，與藥效學研究相結合，確定參附方作用的藥效物質。進而分析參附方藥材、部位、組分、成分等層次配伍對血中有效成分質和量的影響，發現和確定藥物代謝酶和轉運蛋白的可能底物。進而在mRNA、蛋白表達及酶活性水平，確定參附方藥材、部位、組分、成分等層次配伍對藥物代謝酶和轉運蛋白的調控作用，發現和確證對藥物代謝酶和轉運蛋白有誘導或抑制作用的化學成分，探索對藥物代謝酶和轉運蛋白作用的具體亞型，進而總結配伍對代謝酶和轉運蛋白作用的相關性，在藥物相互作用機制上實現對參附方複方配伍的科學解釋, 並套用於指導組成具有現代科學依據的新方劑。

結題摘要

藥物代謝酶和轉運蛋白是決定藥物體內過程的關健因素，在全方、配伍、單味中藥三個層次，從體內、外兩個方面，探討參附配伍對烏頭類生物鹼和人參皂苷的影響，進而基於藥物代謝酶和轉運蛋白構建了參附配伍減毒研究的新模式，並考察參附配伍對心臟作用的影響，發現了參附作用的新靶點CYP2J3。 參附配伍減毒的物質基礎：人參附子藥對配伍套用時雙酯型二萜生物鹼的含量明顯降低，而單酯型二萜生物鹼的含量明顯升高。參附配伍在血清中未檢測到劇毒雙酯型生物鹼，單酯型以及其他類型的生物鹼吸收增加。參附方與藥物代謝酶之間的相互作用：HPLC結合代謝抑制實驗顯示參與烏頭鹼代謝的P450亞酶為CYP3A和CYP1A2，在參與烏頭鹼的代謝過程中，CYP3A起主導作用，其次為CYP1A2。人參皂苷Rc、Rf、Rb2、Rg2、F2、F1、Re對PXR-CYP3A4通路有顯著激活作用。 參附方與轉運蛋白之間的相互作用：人參通過誘導P-gp來增加附子中雙酯型毒性生物鹼的外排，同時對其他低毒或無毒標誌性生物鹼成分無明顯影響。參附配伍對心臟的影響：人參可以顯著誘導心臟中以CYP2C11和2J3代表的表氧化酶，使EETs生成量增加。人參與附子配伍可以減輕附子的心臟毒性，檸檬酸、谷胱甘肽、磷脂醯膽鹼、尿酸可作為附子造成心臟毒性的潛在標記物。患者低密度脂蛋白、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、磷酸肌酸激酶水平升高，參附註射液使心肌紊亂的能量代謝尤其是脂肪類的代謝得到恢復。附子對心肌細胞具有一定的線粒體毒性，主要機制為線粒體ATP生成減少，產生過量的ROS 引起氧化應激，Ca2+超負荷，線粒體通透性轉換孔持續性開放等。人參皂苷Re能夠降低CaMKⅡ磷酸化水平，減輕烏頭鹼引起的心肌細胞Ca2+紊亂。烏頭鹼和次烏頭鹼可以活化自噬，人參皂苷Rb1可以抑制烏頭鹼引起的心肌細胞過度自噬並且可能通過PI3K-AKT-mTOR通路來實現。