去泛素酶USP19調控DNA損傷應答及卵巢癌耐藥性分子機制研究

《去泛素酶USP19調控DNA損傷應答及卵巢癌耐藥性分子機制研究》是依託同濟大學，由羅坤甜擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：去泛素酶USP19調控DNA損傷應答及卵巢癌耐藥性分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：羅坤甜
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

BRCA1是重要抑癌因子，調控DNA同源重組修復是其主要功能。BRCA1突變導致DNA修復異常，引起基因組不穩定，誘發腫瘤；另一方面，腫瘤藥物PARP抑制劑通過誘導DNA損傷殺傷腫瘤，BRCA1突變腫瘤因其DNA修復缺陷，對PARP抑制劑異常敏感。由此可見其在腫瘤發生及干預中的重要性。目前BRCA1去泛素化修飾尚無報導。本項目前期發現USP19去泛素化BRCA1。擬進一步闡明USP19通過BRCA1調控同源重組修復分子機制，並揭示DNA損傷通過ATM激活USP19分子機制，最終闡明ATM-USP19-BRCA1信號軸在同源重組修復中作用機理。前期發現USP19在卵巢癌中高表達，下調USP19提高卵巢癌細胞對化療藥物敏感性。擬通過細胞及PDX小鼠模型研究USP19是否調控卵巢癌發生髮展；篩選USP19特異抑制劑，將其與PARP抑制劑聯用，測試卵巢癌殺傷效果，為克服卵巢癌耐藥提供可能的策略。

結題摘要

卵巢癌的耐藥性是卵巢癌治療面臨的重要問題。在初始治療中，鉑類藥物對大約80%的病人具有良好的療效，但隨後會出現嚴重的耐藥性。經研究發現，耐藥性產生的重要原因之一是部分腫瘤經藥物治療後，通過壓力篩選進化，提高了自身DNA修復的效率，從而修復腫瘤藥物誘導的DNA損傷，抵抗凋亡，產生耐藥。因此，靶向抑制DNA修復通路與化療藥物結合可能成為解決卵巢癌耐藥的重要策略。本研究闡明去泛素化酶USP19通過去泛素化BRCA1調控同源重組修復並介導卵巢癌耐藥。並進一步提示USP19作為卵巢癌治療的潛在靶標，提出通過抑制USP19聯合化療藥物治療解決卵巢癌的耐藥性的新策略。