《去泛素化酶USP4調節SMAD4蛋白單泛素化並調控TGF-β/Activin信號的研究》是依託浙江大學，由張龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：去泛素化酶USP4調節SMAD4蛋白單泛素化並調控TGF-β/Activin信號的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：張龍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
TGF-β超家族信號通路在多細胞生物胚胎髮育和維持組織內穩態方面發揮著重要的作用，該通路的失調會導致癌症的發生。TGF-β抑制早期腫瘤的發生但在腫瘤發生後期卻促進腫瘤的轉移。因而在惡性腫瘤中該通路被視為抗腫瘤藥物的作用靶點。為此，在腫瘤發展晚期特異地抑制TGF-β信號的研究顯得尤為重要。去泛素化酶（DUB）是一類優良的小分子藥物靶點。申請人前期通過對DUB家族的篩選發現以USP4為代表的幾個去泛素化酶蛋白可激活TGF-β和Activin信號。USP4與SMAD4相互作用,很可能去除抑制SMAD4轉錄活性的單泛素化修飾從而同時上調TGF-β和Activin信號並促進腫瘤細胞的遷移，侵潤和轉移。本項目旨在闡明USP4調控腫瘤轉移的分子機理和它增強TGF-β和Activin信號的原因。以此為基礎搭建以DUB活性為讀出的小分子藥物篩選模型，為指導臨床實踐和以DUB活性為目的的藥物篩選提供理論基礎。
結題摘要
SMAD4是TGF-β家族細胞因子的常見細胞內效應物，但其活性受動態調節的機制尚不清楚。本項目的研究證實去泛素化酶USP4能通過去除SMAD4 K519位點抑制性的單泛素化修飾從而強烈誘導Activin/BMP信號傳導。在配體誘導的調節(R)-SMAD-SMAD4複合物形成後，E3連線酶SMURF2被募集到SMAD4來觸發該單泛素化修飾。儘管負調節因子c-SKI的相互作用抑制SMAD4單泛素化，但配體刺激SMURF2向c-SKI-SMAD2複合物的募集引發c-SKI泛素化和降解。因此，SMURF2在終止和啟動TGF-β家族信號傳導中均起作用。在USP4敲低的小鼠胚胎幹細胞（mESC）中單泛素化SMAD4的增加降低了BMP-和激活素誘導的胚胎幹細胞命運的變化。USP4在早期斑馬魚胚胎中激活Actin和BMP介導的形態發生事件，維持SMAD4活性。此外，敲低USP4的斑馬魚表現出有缺陷的細胞遷移和較慢的協調細胞運動，這兩部分功能的改變都可以被SMAD4所回補。因此，USP4是SMAD4活性的關鍵決定因素。本項目不僅闡明了USP4調控腫瘤轉移的分子機理和它增強TGF-β和Activin信號的原因，還以此為基礎搭建以DUB活性為讀出的小分子藥物篩選模型，為指導臨床實踐和以DUB活性為目的的藥物篩選提供理論基礎。
