《去泛素化酶POH1調控E2F1表達及其在肝癌發生髮展中的作用》是依託上海交通大學，由劉永忠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：去泛素化酶POH1調控E2F1表達及其在肝癌發生髮展中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉永忠
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白的泛素化修飾和去泛素化是對立、呈動態平衡的生物學事件，調控蛋白的穩定和功能活性。已知去泛素化酶功能的改變將導致蛋白底物的泛素化水平的異常和腫瘤發生。.在肝癌等多種腫瘤中，轉錄因子E2F1蛋白水平異常上調並與腫瘤的進程相關。E2F1表達受泛素-蛋白酶體系統調控；目前，能夠穩定E2F1蛋白的去泛素化酶仍未被發現。我們前期數據表明，去泛素化酶POH1可調控E2F1的穩定性和泛素化水平並能促進肝癌細胞的增殖。本項目目標於闡明POH1去泛素化調控E2F1穩定性的分子機制；分析POH1影響E2F1表達的生物學效應和促腫瘤生長的機制；觀察癌基因c-myc對POH1-E2F1的調節作用；在臨床肝癌中明確POH1、E2F1和c-Myc蛋白表達特點，證明這些調控關係的存在及其與疾病進展的關聯。本研究將為認識POH1介導的去泛素化事件在肝癌發生、發展中的作用提供依據，並可能為肝癌的治療提供潛在的分子靶點。
結題摘要
蛋白泛素化修飾和去泛素化修飾的失衡參與腫瘤的發生和發展。轉錄因子E2F1蛋白水平異常上調且與肝癌的惡性進程相關。調控E2F1蛋白穩定性的去泛素化酶有待於發現。我們的研究表明， POH1通過去泛素化作用而上調E2F1的穩定性、促進肝癌細胞的增殖和成瘤能力；該過程涉及E2F1提高FOXM1和Survivin的表達。在機制上，POH1能夠下調E2F1蛋白的泛素-K63多聚鏈和泛素-K11多聚鏈的修飾，從而提升E2F1的蛋白水平；POH1和E2F1的相互作用主要依賴於POH1（181-310aa）區域和E2F1(201-437aa)區域。臨床肝癌樣本和相關資料庫分析結果表明，肝癌中POH1和E2F1、FOXM1和Survivin的表達水平存在正相關性並和疾病的進展有關。在癌基因c-Myc/N-Ras或AKT/N-Ras驅動的鼠肝腫瘤模型中，相對於對照肝組織，肝腫瘤中的POH1表達水平顯著提高。我們的研究還表明，POH1可以和TGF-β受體1和受體2 （TGFBR1和R2）相互作用,促進它們的表達並上調TGF-β信號的活化；在臨床肝癌標本中，POH1表達和TGF-β信號效應蛋白Smad3的磷酸化水平具有相關性。以上結果支持POH1通過調控E2F1和TGF-β信號促進肝癌發生和發展。本研究揭示POH1介導的去泛素化事件在調控肝癌發生和疾病進程中的作用，為肝癌的治療提供潛在的作用靶標。
