原位凝膠（in situ gel），即在位凝膠，是一類以相對低黏度的液體狀態給藥後，注射後其物理形態迅速轉變，在用藥部位形成半固體凝膠狀態的藥物貯庫。
原位凝膠具有良好的組織相容性，在給藥部位滯留時間長，同時可起到貯存藥物，防止藥物受環境影響等作用。根據形成機制的不同，可以將原位凝膠分為溫度敏感型、pH 敏感型以及離子敏感型等。原位凝膠劑作為一種新型的藥物劑型，廣泛用於緩釋、控釋及脈衝釋放等新型給藥系統，原位凝膠可套用於皮下或肌內注射、皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等多種途徑給藥。原位凝膠給藥系統已成為藥劑學與生物技術領域的一個研究熱點。
基本介紹
- 中文名：原位凝膠系統
- 外文名：in situgelsystem
- 套用：注射、黏膜等給藥
- 特點：方便給藥、滯留或緩釋好
特點,分類,原位膠凝系統的套用,
特點
原位凝膠技術具有很多優點，包括：容易注射，特別適於局部植入並釋藥。這類系統大多無確定形狀，在注射後能夠流入並填充於組織間隙，注射後，能在體內發生相變。儘管採用不同技術製備的膠凝系統注射後的特性存在巨大差異，但全都具有成為給藥裝置的潛能。例如，以液體狀態注射並隨即形成固體的材料可阻斷動脈血流或為組織內生提供基質。
從安全性和毒性的角度考慮，可獲得大量潛在的原位凝膠藥物傳遞解決方案的可供選擇的空間尚小。
分類
原位膠凝的機理可大致分為兩類，即：物理變化，如在非水溶劑中的聚合物注射後產生沉澱，和化學變化，如注射後預聚體產生交聯。其中，因發生物理變化形成凝膠的四類系統：（1）低臨界溶液溫度（LCST），（2）液晶相的改變，（3）聚合物沉澱，（4）蔗糖酯沉澱系統。以下的兩個系統則系注射後發生化學交聯反應的轉變：（1）可生物降解的丙烯酸酯端基聚合物和（2）光化聚合的聚乙二醇（PEG）-PLA-丙烯酸酯共聚物。
1．低臨界溶液溫度的原位膠凝
LCST系統的基本原理為當溫度升高時聚合物的水溶液發生相分離。LCST系統中套用最多的聚合物是聚氧乙烯-聚氧丙烯（PEO-PPO）嵌段共聚物，如泊洛沙姆407（普朗尼克F127），此外，以N-異丙基丙烯醯胺（NIPA）作為溫度回響材料製備的聚合物系統也有報導。NIPA也可被接枝到PAA骨架上，同時保留了黏附性質和熱回響能力，以及pH效應。
2. 液晶
液晶用作原位膠凝系統是基於各種脂肪酸甘油酯，其在水中高濃度時為單相，注射至用藥部位並被體液稀釋後轉變為完全不同的高黏度形態。文獻報導最多的、具有該性質的分子有單油酸甘油酯（GMO）注射時為層流狀，在37℃吸收水分達到平衡含量35%後轉化為立方型相，這一系統不易水解，但在體內可被脂酶降解。在液晶系統中加入各種添加劑能使其更易於注射或改善藥物傳遞，還具備生物黏附性與對蛋白質具有穩定作用等優點。採用該技術的Elyzol牙科用凝膠，現已在許多歐洲國家上市。該產品通過注射器給藥，在牙周袋中轉變為半固體，黏附於黏膜並伴隨降解作用緩慢釋放藥物。
3. 聚合物沉澱
Atrix實驗室開發了一種液態聚合物系統ATRIGEL，其中，水不溶性生物降解聚合物被溶解在與水相混性、生物相容的有機溶劑中形成溶液，可通過普通注射器和針頭注射到體內。與體液接觸後，與水相混性溶劑從注射部位擴散，水滲入到液態聚合物基質中。由於聚合物不溶於水，沉澱或凝聚成固體植入劑。當聚合物溶液中含有藥物時，藥物被包裹在固態聚合物基質中，通過擴散、溶出或聚合物溶蝕等緩慢釋放。
液態聚合物系統最常使用的生物降解聚合物為PLA、PLGA和DL-聚乳酸與聚己內酯共聚物，其具有無定形結構、已知的降解速率，市場可以買到，其使用已被美國食品與藥品管理局（FDA）認可。
4．蔗糖酯沉澱
小分子化合物用於原位凝膠藥物傳遞的例子有蔗糖衍生物——醋酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate, SAIB）。SAIB是蔗糖的混合酯，以6個異丁酸對2個乙酸基的比率完全酯化，所形成的酯完全呈非晶態，黏度超過100 000 mPa s。當濃度高達85~90%時，SAIB溶液的黏度接近50~200 mPa s，與菜油的黏度相近。有廣泛的溶劑系統可供其選擇，從疏水性的烴類化合物到親水性的乙醇都適用。低黏度溶液注射後，隨著溶劑的擴散，形成高黏度的凝膠態貯庫。
5. 可生物降解的丙烯酸酯端基的聚合物
丙烯酸酯為端基的生物降解聚合物，可在給藥部位聚合形成交聯結構的固態聚合物，前提是這種聚合物應呈液態。一般，需先製備羥基為端基的低分子量可生物降解的寡聚物，液態丙烯酸酯端基預聚體經純化後與交聯劑如過氧化苯甲醯混合，即可注入體內。
6. 其他
其他類型的原位膠凝系統有丙烯酸酯為端基的PEG-PLA、PLG與PEO-PPO的嵌段共聚物形成LCST系統、對特異性離子發生回響的系統等。
原位膠凝系統的套用
總的來說，任何通過注射途徑使用的藥物都是可能的候選物質，但仍有一些篩選最佳藥物的總體指導原則。原位膠凝系統用於藥物傳遞的一般要求包括：有效藥物濃度與持續時間必須與載藥量相匹配；藥物必須能夠承受其釋放期間所處的生理環境；傳遞系統中藥物在貯藏期內的穩定性必須符合要求，或能夠在給藥時加入到系統中；處方製備過程對藥物無影響。
大多數的小分子藥物均適用於原位凝膠技術，而許多原位凝膠系統也展現了傳遞多肽的潛能。原位膠凝系統已經有很多產品套用，如在牙周部位釋放甲硝唑的Elyzol牙科凝膠、以及輔助牙周組織再生的ATRISOEB系統、含多西黴素用於治療牙周疾病的ATRDOXB系統。可以期望原位膠凝系統在局部藥物傳遞方面具有巨大優勢，與微球相比，原位膠凝系統的載藥能力大約要高出一個數量級。原位膠凝系統容易注射的優點，提供了更多的自我給藥的可能。原位凝膠在藥物遞送、醫療裝置等領域，均有廣泛的套用前景。
