《前列腺癌細胞中GABAB受體激活PI3K/Akt信號通路的分子機制》是依託華中科技大學，由蔣新農擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：前列腺癌細胞中GABAB受體激活PI3K/Akt信號通路的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蔣新農
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤病人體內的神經遞質是許多抗癌藥物缺乏臨床療效的重要原因。中樞神經系統的主要抑制性神經遞質GABA的受體GABABR屬GPCR家族,由GB1和GB2亞基組成,可調節腫瘤細胞的增殖與遷移,但機制不明。PI3K/Akt信號通路與腫瘤密切相關,PI3K的催化亞基p110β在GPCR激活Akt中起關鍵作用,但機制不明。申請者發現前列腺癌細胞中有GB1剪下體GB1e 的mRNA表達,且GABABR可顯著增強Akt的磷酸化。首創性用本實驗室特有的小分子探針鑑定前列腺癌細胞中GB1e蛋白的表達，闡明GABABR、尤其是功能未知的GB1e/GB2通過p110β激活Akt的分子機制以及GABABR是否轉激活RTK,明確GABABR-PI3K/Akt信號通路對腫瘤發生、發展中的影響，將為篩選到具臨床療效的抗癌藥物以及將治療神經疾病的抗GABABR藥物用於腫瘤的臨床治療(老藥新用)提供新的實驗依據。
結題摘要
GABA是中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質，其代謝型受體GABABR屬GPCR， 為異二聚體，由GB1和GB2兩個亞基組成， 其中GB1有多種剪下異構體， GB1e為其中一種。GABABR其功能異常可導致神經系統的疾病，如精神分裂、焦慮、抑鬱等。目前市場上已有針對GABABR開發的治療神經系統疾病的藥物。近年研究表明，作為神經遞質受體的的GABABR在腫瘤組織及多種腫瘤細胞系中有表達，可調節多種腫瘤細胞的增殖與遷移，並與腫瘤的發生相關，但具體分子機制不明。此外，有關GB1e的報導目前只有3篇，且僅對其在組織和細胞中的表達進行了初步分析，具體功能不明。 本項目對腫瘤細胞中GABABR調節PI3K/Akt及Raf/MAPK信號通路的分子機制以及GB1e在腫瘤細胞中的功能進行了研究，重要結果及關鍵數據包括以下三個方面： 1. 在PC-3細胞中，GABABR可經由Src瞬時轉激活EGFR，進而激活下游的PI3K/Akt及Ras/Raf/MAPK信號通路，該效應不依賴於與GABABR偶聯的Giα。目前為止，還未見到GABABR轉激活EGFR的報導。 2. GABABR可通過增強MDA-MB-231細胞中上皮細胞標記分子E-cadherin 的表達而抑制EMT，進而抑制細胞的遷移和侵襲。 3. GB1e表達於多種人源腫瘤細胞系及前列腺癌組織中，主要分布於細胞質中，也可分泌至細胞外，並且分泌型GB1e可被細胞攝入胞質中。五例前列腺癌組織中GB1e的表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關。過表達GB1e可促進腫瘤細胞的增殖、遷移、MCF-7細胞的克隆形成效率及spheroid形成效率、增強腫瘤幹細胞標誌分子的轉錄及ERK1/2的磷酸化水平。有意思的是，分泌型GB1e也可增強MCF-7細胞的克隆形成效率及ERK1/2的磷酸化水平。這些結果提示GB1e可能通過激活Raf/MAPK信號通路而使MCF-7細胞獲得幹細胞特性。 總之，本研究不但揭示了GABABR調節腫瘤細胞內信號通路的一個新機制，而且也為將針對神經系統疾病而開發的抗GABABR的藥物用於腫瘤的臨床治療提供了實驗依據。 更為重要的是，本研究為探索GB1e促使腫瘤細胞獲得幹細胞特性的分子機制及將GB1e作為腫瘤臨床診斷的新的標誌分子提供了有力的實驗依據。
