《刺蝟通路拮抗劑作為抗腫瘤藥物的研發》是依託蘇州大學，由張小虎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：刺蝟通路拮抗劑作為抗腫瘤藥物的研發
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張小虎
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉移與復發是惡性腫瘤的特點，也是治療惡性腫瘤的難題，即使是最先進的靶向藥物對腫瘤的轉移與復發療效也不顯著。近來，hedgehog（Hh）信號通路（刺蝟通路）的研究受到了科學界越來越多的重視，這不僅是因為Hh通路異常活化在許多包括基底細胞癌、髓母細胞瘤等腫瘤的發生髮展過程起了舉足輕重的作用，更重要的是，Hh通路是胚胎髮育通路，對調控腫瘤幹細胞、控制腫瘤微環境,從而對控制腫瘤轉移與復發有重要作用。其他胚胎通路成員包括Wnt和Notch，胚胎通路的研究已成為最近幾年腫瘤研究的熱點之一。本項目針對目前唯一獲得FDA批准的刺蝟通路拮抗劑Vismodegib的理化性質和活性較差，已產生耐藥性等問題，運用骨架遷越的設計理念，成功獲得全新結構，活性和理化性質都更最佳化的化合物，並擬採用異構拮抗，共價結合等科學手段，解決Vismodegib的耐藥性，為開發出最優的第二代刺蝟通路拮抗劑打下堅實基礎。
結題摘要
刺蝟通路關鍵蛋白Smoothened（SMO）拮抗劑Vismodegib於2012年上市，用於治療基底細胞癌和髓母細胞瘤。然而Vismodegib水溶性差，導致藥帶動力學呈非線性，加之其毒副作用較強，影響臨床用藥。本課題組針對Vismodegib的缺點，利用生物電子等排原理，引入SP3雜化碳原子，通過骨架躍遷，得到全新結構的SMO拮抗劑。先導化合物的體外活性及溶解度等理化性質都比Vismodegib有大幅度提高。更重要的是，本課題組的先導化合物在大鼠藥代動力學實驗中口服給藥10， 30， 100mg/kg血藥濃度呈線性，生物利用度F%＞60%。先導化合物的體外毒理參數良好（CYP IC50＞10,000nM, hERG IC50＞30,000nM, AMES clean）。在小鼠14天連續給藥的毒理實驗中（100， 250， 500mg/kg）, 所有動物的行為學，食量消耗等參數都正常，最大耐受量MTD＞500mg/kg。 先導化合物在PTCH敲除小鼠皮下成瘤模型中顯示了很好的藥效。先導化合物能夠透過血腦屏障（Brain/Plasma 50%），並在M2腦部原位髓母細胞瘤的模型中有良好的治療效果。依託本項目資助，課題組共發表本項目標註的SCI論文14篇（其中第一標註論文4篇），申請專利5項（其中授權3項）。
