利魯平

利魯平

利拉魯肽是一種人工合成的醯化胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，其97%的胺基酸序列與內源性人GLP-1(7-37)同源。其分子結構的變化主要包括以下兩點，一是天然GLP-1分子第34位賴氨酸被精氨酸所取代，二是第26位賴氨酸上增加了一個脂肪酸側鏈。此種分子改變一方面不僅保留並延長了醯化產物與蛋白的結合時間，另一方面明顯克服了GLP 易降解的缺點。而正是由於此種獨特的分子改變，每日僅皮下注射1次，在治療糖尿病和減重方面獲得突出的臨床優勢。

基本介紹

  • 藥品名稱：利拉魯肽注射液
  • 外文名：Liraglutide Injection 
  • 別名：利魯平(商品名) 
  • 是否處方藥：是
  • 主要適用症：2型糖尿病患者控制血糖和需要長期體重管理的成人患者
  • 劑型：注射劑 
  • 是否納入醫保：是
  • 批准文號：國藥準字S20233109 
  • 藥品類型：生物製品 
  • 上市許可持有人：杭州中美華東製藥有限公司 
基本信息,上市簡史,適應症,規格,用法用量,2型糖尿病病人,特殊人群,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,配伍禁忌,藥物過量,臨床藥理,臨床試驗,藥理毒理,貯藏,

基本信息

  • 通用名稱：利拉魯肽注射液
  • 商品名：利魯平
  • 英文名稱：Liraglutide Injection
  • 漢語拼音：Lilalutai Zhusheye
  • 活性成分：利拉魯肽(通過基因重組技術，利用大腸桿菌生產的人胰高糖素樣膚-1(GLP-1)類似物)。
  • 化學名稱：ArgLys-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六醯基）））-GLP-1[7-37]
  • 化學結構式：
利魯平
利拉魯肽化學結構式
分子式：C172H265N43O51
分子量：3751. 20 Da
本品以苯酚作為抑菌劑，每100ml本品中加入苯酚0.55g。
其他成分：磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為pH調節劑）和注射用水。
性狀：本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液體；pH=8.15。

上市簡史

  • 2011年10月9日，正式在中國上市。
  • 2023年3月30日，華東醫藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東製藥有限公司收到國家藥品監督管理局（NMPA）核准簽發的《藥品註冊證書》，由中美華東申報的利拉魯肽注射液適用於成人2型糖尿病患者控制血糖的上市許可申請獲得批准。
  • 2023年7月12日，杭州中美華東製藥有限公司收到國家藥品監督管理局（NMPA）簽發的《受理通知書》，中美華東是中國首家獲得利拉魯肽注射液用於肥胖或超重適應症的上市許可的醫藥企業。

適應症

適用於成人2型糖尿病患者控制血糖：
  • 適用於單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療後血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合套用。
  • 適用於降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險。
適用於需要長期體重管理的成人患者，作為低熱量飲食和增加運動的輔助治療：
  • 成人患者的初始體重指數(BMI)為≥30kg/m(肥胖)
  • ≥27kg/m(超重)，並伴有至少有一種體重相關的合併症(例如高血壓、2型糖尿病或血脂異常)

規格

3ml：18mg（預填充注射筆）
利魯平
利魯平筆

用法用量

用法:本品每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據進餐時間給藥。本品經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時無需進行劑量調整。然而，推薦本品在每天同一時間注射，應該選擇每天最為方便的時間。本品不可靜脈或肌肉注射。
用量：
成人2型糖尿病患者控制血糖：為了改善胃腸道耐受性，利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應增加至1.2mg。預計一些患者將劑量從1.2mg增加至1.8mg時可以獲益，根據臨床應答情況，為了進一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。
本品可用於與二甲雙胍聯合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。
本品可用於與磺脲類藥物聯合治療。當本品與磺脲類藥物聯用時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險。
調整本品的劑量時，無需進行血糖監測。然而，當本品與磺脲類藥物聯合治療而調整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進行血糖監測。
長期體重管理：本品的初始劑量為每日0.6mg，持續1周，然後按表1中的劑量遞增時間表使用以儘量減少胃腸道不良反應。本品的推薦劑量為每日3mg。
表1 劑量遞增時間表
周
每日劑量
1
0.6mg
2
1.2mg
3
1.8mg
4
2.4mg
5及以上
3mg
如果患者在劑量遞增期間不能耐受增加的劑量，可考慮將劑量遞增再延遲約1周，若連續兩周耐受不良，請考慮暫停用藥。
如果患者不能耐受每日3mg的劑量，應停用利拉魯肽。因利拉魯肽在低劑量(0.6、1.2、1.8和2.4mg)的有效性尚未確證。
如果使用利拉魯肽16周，患者體重減少無法達基線值的4%以上，應停用利拉魯肽，因為這類患者繼續治療，不能實現臨床意義上的體重減輕。
如果錯過一次劑量，應按照處方要求，直接使用次日劑量，無需給予額外劑量或增加劑量，以彌補錯過的劑量。如果距離上次利拉魯肽給藥後超過3天，患者應以0.6mg劑量按劑量遞增時間表1重新開始，以減輕與重新開始治療相關的任何胃腸道不良反應。

2型糖尿病病人

本品不應與其他GLP-1受體激動劑聯合使用。
開始使用本品時，應考慮減少同時給藥胰島素或胰島素促分泌劑(如磺脲類)的劑量，以降低低血糖的風險。需要進行血糖監測，以調整胰島素或胰島素促分泌劑劑量。

特殊人群

腎功能受損患者：對於輕度或中度腎功能(肌酐清除率≥30ml/min)的患者，不需要調整劑量。不推薦本品用於嚴重腎功能損害(肌酐清除率＜30ml/min)的患者，包括終末期腎病患者。
肝功能受損患者：對於輕度或中度肝損害的患者，不建議調整劑量。不推薦本品用於嚴重肝損害患者，對輕度或中度肝損害患者應謹慎使用。
妊娠期婦女：在妊娠婦女中使用利拉魯膚的數據尚不充分。動物試驗結果提示利拉魯膚具有生殖毒性(見[藥理毒理])。利拉魯肽對人類的潛在風險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計畫懷孕或已經懷孕，應停止本品治療。
哺乳期婦女：利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物試驗結果顯示，利拉魯腦及其結構上緊密相關的代謝產物在乳汁中含量很低。大鼠哺乳期可見給藥相關的新生鼠生長減緩(見[藥理毒理])。由於缺少相關經驗，本品不得在哺乳期內使用。
兒童：尚未在未成年人中確定利拉魯肽的安全性和有效性。尚未獲得相關數據。
性別：基於超重和肥胖患者群體藥代動力學結果分析，女性的體重調整清除率比男性低24%。男性及女性2型糖尿病患者的群體藥代動力學研究結果以及一項在健康受試者中進行的藥代動力學研究結果顯示，性別不會對利拉魯肽的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。根據暴露反應數據，無需根據性別進行劑量調整。
種族來源：一項包含白人、黑人、亞洲人和西班牙人受試者的群體藥代動力學分析的結果顯示，種族差異不會對利拉魯膚的藥代動力學產生與臨床相關的影響。
體重：成人2型糖尿病群代動力學分析提示，體重指數(BMI)不會對利拉魯肽的藥代動力學產生顯著影響。在體重管理臨床試驗的暴露量反應評估中，利拉魯肽每日劑量30mg可在60-234kg的體重範圍內，提供適當的全身性暴露量。利拉魯肽的暴露量隨著基線體重的增加而減少。未曾針對體重＞234kg患者進行利拉魯肽暴露量的研究。

不良反應

成人2型糖尿病患者控制血糖：在5項大規模的長期3a期臨床試驗中評估本品治療2型糖尿病的不良反應，已有超過2500例患者接受了本品單藥治療或本品與二甲雙胍、磺脲類藥物(加或不加二甲雙胍)或二甲雙胍加羅格列酮聯合治療。
臨床試驗期間最常見的不良反應為胃腸道系統疾病：噁心和腹瀉十分常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。上述不良反應通常在治療持續數天或數周內減輕。
長期體重管理：已在5項雙盲、安慰劑對照試驗中評估利拉魯肽作為低熱量飲食和增加運動的輔助治療的不良反應，試驗共收錄5813名超重或肥胖且至少伴有一種體重相關疾病的成年患者。總體而言，胃腸道反應是治療期間最常見的不良反應(67.9%)。

禁忌

對本品活性成分或本品中任何其他輔料過敏者。

注意事項

藥物相互作用

在體外研究中已經證實，利拉魯肽和其他活性物質之間發生與細胞色素P450和血漿蛋白結合有關的藥代動力學相互作用的可能性極低。
利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能會影響同時使用的口服藥物的吸收。相互作用研究並未顯示藥物的吸收出現了任何與臨床相關的延遲。因此無需調整劑量。藥物相互作用試驗是以1.8mg利拉魯肽執行。利拉魯肽1.8mq和3mg劑量(對乙醯氨基酚AUC0-300min)對胃排空速率的作用相當。
華法林和其他香豆素衍生物
尚未進行任何藥物相互作用研究。不能排除利拉魯肽與溶解性較差或治療指數較窄的活性成分(如華法林)發生具有臨床意義的相互作用的可能性。接受華法林或其他香豆素衍生物治療的患者開始接受本品治療後，推薦進行更為頻繁的INR(國際標準化比值)監測。
撲熱息痛
利拉魯肽不會改變撲熱息痛單次給藥1000mg之後的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度(Cmax)降低了31%，而達峰時間（tmax）中位數延遲了15分鐘。與撲熱息痛合用時不需要進行劑量調整。
阿托伐他汀
利拉魯肽對阿托伐他汀單次給藥40mg之後的總體暴露沒有產生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品合用時不需要進行劑量調整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度(Cmax)降低了38%，而中位達峰時間（tmax）從1小時延長至3小時。
灰黃黴素
利拉魯肽不會改變灰黃黴素單次給藥500mg之後的總體暴露。灰黃黴素的峰濃度(Cmax)增加了37%，而達峰時間(tmax)中位數未發生變化。灰黃黴素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品合用均不需要進行劑量調整。
地高辛
單次給予地高辛1mg同時合用利拉魯肽可使地高辛的AUC降低16%，Cmax降低31%。tmax從1小時延長至1.5小時。基於上述結果，無需調整地高辛給藥劑量。
賴諾普利
單次給予賴諾普利20mg同時合用利拉魯肽可使賴諾普利的AUC降低15%，Cmax降低27%。達到賴諾普利峰濃度的中位tmax從6小時延長至8小時。基於上述結果，無需調整賴諾普利給藥劑量。
口服避孕藥
單次給予一種口服避孕藥之後，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的峰濃度(Cmax)降低了12%和13%。利拉魯肽使兩種成分的達峰時間(tmax)皆延長了1.5小時。對乙快雌二醇或左快諾孕酮的總體暴露沒有產生具有臨床意義的影響。因此，合用利拉魯膚預期不會影響口服避孕藥的避孕效果。
地特胰島素
2型糖尿病患者分別皮下注射0.5U/kg地特胰島素(單劑量)和1.8mg利拉魯肽(穩態)，未觀察到利拉魯肽和地特胰島素之間藥代動力學相互作用。

配伍禁忌

添加至本品的物質可能會導致利拉魯肽的降解。在未進行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。

藥物過量

在臨床試驗和上市後使用中，已報告的藥物過量所使用的劑量高達72mg。總體上，患者報告了重度噁心、嘔吐、腹瀉和重度低血糖。如果發生藥物過量，應當根據患者的臨床體徵和症狀採取適當的支持治療。應觀察患者的脫水臨床體徵，並應監測血糖。

臨床藥理

藥效學效應
利拉魯肽的作用持續時間為24小時，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐後血糖而改善血糖控制。在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加。
利魯平
單次給予利拉魯肽時胰島素分泌率
圖1 2型糖尿病患者（N=10）單次接受7.5ug/kg（約0.7mg）的利拉魯肽或安慰劑後，在逐級遞增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率（ISR）與葡萄糖濃度。
利拉魯肽主要通過減少脂肪量來降低人體體重，內臟脂肪的相對減少量大於皮下脂肪的減少量。利拉魯肽可增加飽腹感，降低飢餓感及對食物的期待以減少食慾，進而減少食物攝入量。與安慰劑相比，利拉魯肽不會增加熱量的消耗。
藥代動力學
吸收
利拉魯肽經皮下注射後的吸收比較緩慢，在給藥後8-12小時達到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽0.6mg之後，利拉魯肽的最大濃度估計值為9.4nmol/L(平均體重約73kg)。在1.8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩態濃度(AUCT/24)達到約34nmol/L(平均體重約76kg)。肥胖(BMI30-40kg/m)受試者給藥3mg後，利拉魯肽的平均穩態濃度(AUCT/24)達到31nmol/L。利拉魯肽的暴露量隨體重增加而降低。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時曲線下面積(AUC)的個體內變異係數為11%。利拉魯肽皮下注射後的絕對生物利用度約為55%。
分布
皮下注射後的表觀分布容積為11-17L，靜脈注射後的平均分布容積為0.07L/kg。對於體重約100kg的人而言，皮下注射後的平均表觀分布容積為20-25L。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結合(＞98%)。
代謝
單次給予健康受試者放射標記的[H]-利拉魯肽的24小時內，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產物(分別為總血漿放射性暴露的≤9%和≤5%)。利拉魯肽以一種與大分子蛋白類似的方式進行代謝，尚無特定器官被確定為主要的消除途徑。
消除
[H]-利拉魯肽給藥後，在尿液和糞便中沒有檢測到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽相關的代謝產物經尿液或糞便排泄(分別是6%和5%)。尿液和糞便中的放射性主要在前6-8天內排泄，分別對應於三種少量的代謝產物。利拉魯肽單次皮下注射後的平均清除率為0.9-1.4L/小時，消除半衰期約為13小時。

臨床試驗

改善血糖控制以及降低心血管疾病發病率和死亡率都是2型糖尿病治療的重要部分。5項雙盲、隨機、對照3a期臨床試驗對利拉魯肽控制血糖的效果進行了評價。與安慰劑相比，利拉魯肽治療可使糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、空腹血糖和餐後血糖產生具有臨床和統計學意義的改善。
血糖控制
  1. 一項為期52周關於本品單藥治療經過飲食和運動或一種口服抗糖尿病藥物（OAD）血糖控制不佳受試者的臨床試驗結果。
利魯平
本品單藥治療糖尿病受試者52周臨床試驗結果
2.在持續26周的試驗中，與安慰劑相比，本品與二甲雙胍、格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮聯用可使患者的糖化血紅蛋白出現持續的降低，並且具有統計學意義（P＜0.0001）
利魯平
本品與二甲雙胍、格列美脲聯用兩項為期26周臨床試驗結果
利魯平
本品與二甲雙胍加羅格列酮和本品與格列美脲加二甲雙胍治療結果
利魯平
糖化血紅蛋白水平降低至7%以下且持續12個月
與格列美脲相比，本品單藥治療52周可使糖化血紅蛋白顯著降低（P＜0.0014）並且作用持久。基線糖化血紅蛋白超過9.5%的患者接受本品單藥治療後糖化血紅蛋白平均降低了2.1%，而在聯合用藥研究中接受本品的患者糖化血紅蛋白平均降低程度為1.1-2.5%。
在腎功能受損患者中的使用
一項在國外2型糖尿病合併中度腎功能受損患者中開展的雙盲試驗，評估了在胰島素和/或口服降糖藥物治療基礎上，加用1.8mg利拉魯肽相較於安慰劑的有效性和安全性。結果顯示，26周治療後，利拉魯肽在降低糖化血紅蛋白方面的效果優於安慰劑(-1.05%相較-0.38%)。
利拉魯肽治療組與安慰劑組相比，達到糖化血紅蛋白＜7%的患者比例明顯更高(52.8%相較19.5%)。兩組體重均出現下降：利拉魯肽組-2.4kg，安慰劑組-1.09kg。兩組發生低血糖的風險相當。利拉魯肽的安全性特徵與其他利拉魯肽研究中觀察到的安全性特徵相似。
糖化血紅蛋白達標的患者比例
經過52周的治療後，本品單藥治療達到糖化血紅蛋白＜7%的患者比例顯著高於接受格列美脈治療的患者，且差異具有統計學意義(P≤0.0007)。經過26周的治療後，接受本品與二甲雙胍、格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮聯合治療的患者中達到糖化血紅蛋白≤6.5%的比例要顯著高於接受上述藥物單藥治療的患者，且差異具有統計學意義(P≤0.0001)。
空膜血糖
本品單用或聯合一種或兩種口服抗糖尿病藥物治療後可使空腹血糖降低13-43.5mg/dl(0.72-2.42mmol/L)。這種降低在治療的前兩周內即可觀察到。
餐後血糖
本品可使三餐後血糖均降低，降幅為31-49mg/dl（1.68-2.71mmol/L）。
β細胞功能
根據穩態模型β細胞功能指數(HOMA-B)和胰島素原/胰島素的比值等檢測方法，有關臨床試驗結果提示，本品可以改善β細胞功能。在使用本品治療52周后，在2型糖尿病患者亞組中(N=29)證實其可以改善第1和第2時相的胰島素分泌。
體重
本品單藥治療52周后可以觀察到持續的體重減輕。本品與二甲雙胍、二甲雙胍+格列美脲或二甲雙胍+羅格列酮聯用時在試驗期間觀察到0.86kg至2.62kg的體重減輕。基線時體重指數(BMI)越大的患者，體重減輕的程度越大。
心血管評估
對納入了5607例患者（3651例暴露於利拉魯肽）的所有2期和3期中長期試驗(持續26至100周)中的嚴重主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）進行了事後分析，結果顯示，與對照藥（二甲雙胍、格列美脲、羅格列酮、甘精胰島素、安慰劑）相比，利拉魯肽組的心血管風險複合終點未見增高（發生率為0.75，95% 置信區間：0.35至1.63）。
在三項56周，隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，研究利拉魯肽作為低熱量飲食及高強度運動的慢性體重管理輔助治療的安全性和有效性。所有研究中，利拉魯肽在為期4周的時間內遞增劑量至3mg/天。所有劑量組以及安慰劑組受試者從首次給藥起，至整個臨床試驗結束，均需低熱量飲食(大約減少熱量攝入500kcal/天)以及增加體育鍛鍊(推薦運動量為最少150分鐘/周)。
臨床試驗研究1(NN8022-1839)是一項為期56周試驗，3731例肥胖患者(BMI≥30kg/m)或超重者(BMI27-29.9kg/m)且至少合併-種與體重相關的疾病，如經過治療或未經治療的血脂異常或高血壓。2型糖尿病患者被排除。患者被隨機以2:1的比例分配至利拉魯肽組或安慰劑組。隨機分組時，根據有無異常血糖測量值對受試者進行分層。所有受試者接受了長達56周的治療。隨機分組時血糖測量異常的患者(3731例患者中有2254例)共接受了160周的治療。在基線時平均年齡為45歲(年齡範圍18-78歲)，79%為女性，85%為白種人10%為非裔美國人，11%為西班牙裔/拉丁美洲裔。平均體重基線值為106.3kg，平均BMI值為38.3kg/m。
臨床試驗研究2(NN8022-1922)是一項為期56周試驗，635例2型糖尿病患者伴有超重或肥胖患者。患者糖化血紅蛋白HbA1C為7-10%，使用二甲雙胍、磺醯脲類或格列酮類作為單藥或者聯用給藥，或僅採取控制飲食和增加鍛鍊。患者隨機2:1的比例分配至利拉魯肽組或安慰劑組。平均年齡為55歲(年齡範圍18-82歲)，50%為女性，83%為白種人，12%為非裔美國人，10%為西班牙裔/拉丁美洲裔。平均體重基線值為105.9kg，平均BMI值為37.1kg/m。
臨床試驗研究3(NN8022-1923)為一項為期56周，422例肥胖患者(BMI≥30kg/m)或超重者(BMI27-29.9kg/m)且至少合併一種與體重相關的疾病，如經過治療或未經治療的血脂異常或高血壓。2型糖尿病患者被排除。所有患者首先在長達12周的導入期內接受低熱量飲食治療(攝入總能量1200-1400kcal/天)。在4到12周的導入期內體重下降至少5%的患者被隨機平均分配到為期56周的利拉魯肽治療組或安慰劑治療組。平均年齡46歲(年齡範圍18-73歲)，81%為女性，84%為白種人，13%為非裔美國人，7%為西班牙裔/拉丁美洲裔。平均體重基線值為99.6kg，平均BMI值為35.6kg/m。
利拉魯肽對體重的影響
研究1和研究2的主要療效指標為：體重變化的平均百分比；比基線體重減少≥5%和10%的患者百分比。研究3的主要療效指標為隨機化入組後至56周體重變化平均百分率，隨機化入組後至56周，體重增加不超過0.5%的患者百分比，隨機化入組後至56周體重減輕≥5%患者的百分比。因4-12周導入期，通過生活方式干預等，患者的空腹體重減輕至少5%，是繼續參加隨機化治療的條件，結果可能不反映普通人群的預期。
56周后，與安慰劑組相比，利拉魯肽治療組體重減輕5%和10%患者比例顯著高於安慰劑組。在研究3中，從導入期到第56周體重增加不超過0.5%的患者中隨機使用利拉魯肽的患者比安慰劑組多。
利拉魯肽對相關測量指標和心血管代謝參數的影響
研究1(非糖尿病患者)和研究2(2型糖尿病惠者)的腰圍和心血管代謝參數的變化。研究3也招募了非糖尿病的患者，其結果與研究1相似。
基於研究藥物時的最後觀察結轉方法。
利魯平
非糖尿病患者使用利拉魯肽測量指標和心血管代謝參數變化情況
利魯平
2型糖尿病患者使用利拉魯肽測量指標和心血管代謝參數變化情況
  1. 經治療、國家、性別、篩查時的糖尿病前期狀態、基線BMI層、篩查時的糖尿病前期狀態和BMI層之間的相互作用作為確定因素，基線值作為協變數。
  2. 見[不良反應]。基線值為幾何平均值。+為基線中位數、中位數%變化和Hodges-Lehmann估計的治療差異中位數。

藥理毒理

遺傳毒性
利拉魯肽Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
雄性大鼠在交配前4周和交配期間，皮下注射利拉魯膚0.1、0.25和1.0mg/kg/d，在1.0mg/kg/d劑量下，雄性動物生育力未受到直接的不良影響，根據血漿AUC計算，該劑量產生的全身暴露約為最大推薦人用劑量(MRHD)下人暴露的11倍。雌性大鼠皮下注射1.0mg/kg，出現早期胚胎死亡增加，可見體重增長和攝食量的減少。
雌性大鼠交配前2周至妊娠第17天，皮下注射利拉魯肚0.1、0.25和1.0mg/kg/d，根據血漿AUC計算，3個劑量產生的全身暴露約分別為MRHD下人暴露的0.8、3和11倍。在1mg/kg/d劑量組中，早期胚胎死亡數略有增加。所有劑量下均可見胎仔異常以及腎臟和血管變異、顱骨不規則骨化和骨化過度完全狀態。在1.0mg/kg/d劑量下可見花斑狀肝臟和輕微的肋骨扭結。發生率超過同期和歷史對照的胎仔畸形為：0.1mg/kg/d劑量下口咽部畸形和/或喉開口處狹窄，0.1和0.25mg/kg/d劑量下臍疝。
免妊娠第6天至第18天，皮下注射利拉魯肽0.01、0.025和0.05mg/kg/d，根據血漿AUC計算，妊娠兔的全身暴露小於MRHD時的人暴露。在所有劑量下，胎仔體重降低，嚴重胎仔異常的總發生率呈劑量依賴性增加。在0.01mg/kg/d(腎臟、肩胛骨)、≥0.01mg/kg/d(眼、前肢)、0.025mg/kg/d(腦、尾和椎、大血管和心臟、臍)、≥0.025mg/kg/d(胸骨)和0.05mg/kg/d(頂骨、大血管)劑量下，畸形的發生率超過同期和歷史對照。不規則骨化和/或骨骼異常見於顱骨和頷骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩脾骨；還可見劑量依賴性輕微骨骼變異。內臟異常見於血管、肺、肝臟和食管。所有給藥組可見膽囊雙葉或分叉，但對照組未見類似情況。
雌性大鼠在妊娠第6天至斷乳或第24天終止哺乳期間，皮下注射利拉魯肚0.1、0.25和1.0mg/kg/d，根據血漿AUC計算，全身暴露約分別為MRHD時人暴露的0.8、3和11倍。大多數給藥組動物分娩期輕微延遲。給藥組新生幼仔的組平均體重小於對照組。1.0mg/kg/d劑量組分娩的雌性大鼠出現血痴和激動行為。給藥組F2子代大鼠出生至出生後第14天的平均體重低於對照組，但各組差異均未達到統計學意義。

貯藏

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