利用聚陽離子清除核酸治療系統性紅斑狼瘡

《利用聚陽離子清除核酸治療系統性紅斑狼瘡》是依託中山大學，由彭勃擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：利用聚陽離子清除核酸治療系統性紅斑狼瘡
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：彭勃
• 依託單位：中山大學

中文摘要

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一類全身性自身免疫疾病，它是由B細胞的異常活性所產生的核酸自身抗體對死細胞釋放出的核酸的異常免疫識別所引起的。聚陽離子由於與核酸的結合能力較強，通常作為基因治療的載體，在體外與核酸複合後輸送入體內，促進具有治療效果的核酸到達病灶處發揮療效。而本項目則是基於聚陽離子能夠有效結合核酸這一特點，利用聚陽離子清除死細胞釋放到細胞外的核酸，抑制免疫複合物的生成，是一種治療SLE的新方法。本項目擬通過合成一類主鏈為聚氧乙烯，側鏈為聚醯胺胺（PAMAM）樹枝狀大分子的聚合物，尋找具有更低毒副作用，更好核酸清除能力的聚陽離子。通過控制主鏈長度和側鏈PAMAM樹枝狀大分子代數，可以方便地調控聚陽離子的主鏈長度和電荷密度。在核酸存在的情況下，通過觀察聚陽離子抑制細胞因子分泌的情況在體外評價其對SLE的療效，並選擇效果優異的聚陽離子在SLE小鼠模型中進行體內試驗。

結題摘要

Toll樣受體（TLRs）可以通過識別細菌等外源性的核酸並引發免疫反應，保護機體免受細菌和病毒的攻擊。TLRs的異常識別則會引起多種自身免疫性疾病和炎症疾病，包括風濕性關節炎，粥樣動脈硬化，系統性紅斑狼瘡等。聚陽離子由於與核酸的結合能力較強，通常作為基因治療的載體，在體外與核酸複合後輸送入體內，促進具有治療效果的核酸到達病灶處發揮療效。本項目基於聚陽離子能夠有效結合核酸這一特點，利用聚陽離子清除死細胞釋放到細胞外的核酸，抑制免疫複合物的生成，從而起到抑制自身免疫性疾病症狀的目的。本項目中採用聚己內酯作為主鏈，以PAMAM為側鏈，合成了生物可降解的樹枝化聚陽離子。聚己內酯可以通過可控開環聚合得到，不但可以有效地控制所得到聚陽離子的鏈長，並且聚己內酯是一種在生物醫藥領域廣泛套用的聚酯，具有良好的生物相容性和生物降解性。使用聚己內酯為主鏈，結合PAMAM側鏈，在保證高電荷密度同時可以有效降低細胞毒性，更加適合作為核酸清除聚合物在體內套用。該聚陽離子除了具有高度的結構可控性之外，PCL主鏈還賦予了其生物可降解性。因此該類據陽離子具有較低的細胞毒性。通過對主鏈長度和側鏈PAMAM代數進行調節可以發現，聚陽離子與DNA的結合能力主要與電荷密度有關，隨著電荷密度的增加，聚陽離子與DNA的結合能力提高，穩定性增加。通過報告細胞及類風濕性關節炎病人原代細胞在體外證明了PCL-g-PAMAM聚陽離子能夠抑制TLR9的激活。PCL-g-PAMAM聚陽離子能夠被動富集在膠原誘導的關節炎(CIA)類風濕性關節炎大鼠模型的關節處並且其靶向效果隨著鏈長和電荷密度的增加而增加。最後我們在CIA類風濕性關節炎大鼠模型上證明了PCL-g-PAMAM聚陽離子能夠有效抑制大鼠的關節腫脹，滑膜腫大，軟骨及骨組織損傷，具有良好的體內抗炎效果，是一類治療類風濕性關節炎的潛在藥物。