分子遺傳病在分子水平上遺傳性疾病，如單基因病、多基因病、線粒體遺傳病、腫瘤、心血管和感染性疾病遺傳因素。《醫學分子遺傳學》在分子水平上系統地闡述了分子遺傳病學的基本理論和分子技術在遺傳病發病機制、診斷和治療中的套用。大量介紹21世紀以來套用最新分子生物學技術研究成果闡述遺傳與疾病發生的關係，以及重點介紹套用新的分子手段治療遺傳病的最新研究成果。
基本介紹
- 別稱：分子遺傳病
- 常見發病部位：骨骼肌
- 常見病因：mtDNA(mitochondrial DNA)的突變
- 種類：分子水平上遺傳性疾病
單基因病,顯性遺傳,隱生遺傳,性鏈鎖遺傳,多基因遺傳,線粒體遺傳病,發病機制,臨床表現,診斷防治,防治原則,遺傳諮詢,
單基因病
單基因常常表現出功能性的改變，不能造出某種蛋白質，代謝功能紊亂，形成代謝性遺傳病。單基因病又分為三種：
顯性遺傳
父母一方有顯性基因，一經傳給下代就能發病，即有發病的代代，必然有發病的子代，而且世代相傳，如多指，並指，原發性青光眼等。
隱生遺傳
如先天性聾啞，高度近視，白化病等，之所以稱隱性遺傳病，是因為患兒的雙親外表往往正常，但都是致病基因的攜帶者。
性鏈鎖遺傳
性鏈鎖遺傳又稱伴性遺傳發病與性別有關，如血友病，其母親是致病基因攜帶者。又如紅綠色盲是一種交叉遺傳兒子發病是來自母親，是致病基因攜帶者，而女兒發病是由父親而來，但男性的發病率要比女性高得多。
多基因遺傳
是由多種基因變化影響引起，是基因與性狀的關係，人的性狀如身長、體型、智力、膚色和血壓等均為多基因遺傳，還有唇裂、齶裂也是多基因遺傳。此外多基因遺傳受環境因素的影響較大，如哮喘病、精神分裂症等。
線粒體遺傳病
線粒體病(mitochondriopathy)是指因遺傳缺損引起線粒體代謝酶的缺陷，導致ATP合成障礙、能量來源不足而出現的一組多系統疾病，也被稱為線粒體細胞病(mitochondrial cytopathy)[1，2]。
發病機制
線粒體病主要由mtDNA(mitochondrial DNA)的突變造成，包括點突變、缺失、重複及丟失等。迄今為止，共發現50餘種病理性mtDNA點突變及數百種重排方式，同一種mtDNA突變對於不同患者可造成不同的臨床表現[3]。與線粒體疾病相關的核DNA損害包括：編碼線粒體蛋白質的基因突變；蛋白質進入線粒體的障礙；基因組間的通訊障礙。
臨床表現
從遺傳學角度看，由於線粒體基因組只控制線粒體中一部分蛋白質的合成，而大多數蛋白質的合成由核DNA調控，因此線粒體疾病的遺傳方式有2種，即母系遺傳和孟德爾遺傳。另外，尚有許多病例為散發性。 線粒體病的病變如以侵犯骨骼肌為主，稱為線粒體肌病；如病變除侵犯骨骼肌外，尚侵犯中樞神經系統，則稱為線粒體腦肌病；如病變以侵犯中樞神經系統為主，則稱為線粒體腦病。
另外，尚有大量中間類型。目前還發現帕金森病、2型糖尿病、心肌病及衰老等也與線粒體功能障礙有關。隨著檢查技術的進展，將會發現更多的線粒體病。
1962 年， Lufe 等發現一位年輕的瑞典婦女伴有異常增高的基礎代謝率，同時伴有線粒 體結構的異常和氧化磷酸化功能的異常。這是人類首次認識線粒體與人類疾病的發生有關。 1981 年，完成了人類線粒體基因組 (mitochondrial genome) 的序列測定。直到 1988 年， Wallen 等報導了首例由線粒體 DNA(mtDNA) 突變引起的人類疾病，明確了 mtDNA 突變可引起人類疾病。其後的 10 年 中，這一研究領域進展迅速，現已發現 50 多種 mtDNA 點突變和 100 多種 mtDNA 重排與人類疾病相關聯。有關人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型見下表。國內已有不少線粒體病的報導。有關線粒體病的發病率國內外尚缺乏統計資料。 人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型 mtDNA 突變類型 主要基因突變 疾病名稱 mtDNA 重排 ( 缺失和重複 ) 慢性進行性外側眼肌麻痹 (CPEO) Keams-Sayre 綜合徵 (KSS) 糖尿病 (DM) 伴耳聾 mtDNA 點突變 編碼蛋白質基因 G11778A, T14484C, G3460A Leber's 遺傳性視神經病 (LHON) G14459A,T14569A Leber's 遺傳性視神經病 / 肌張力障礙 T8993G/C 神經性肌無力，共濟失調， 視網膜色素變性 T8993G/C Leigh's 綜合徵 tRNA 基因 A3243G,T3271C, A3252G 線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和中風樣發作 (MELAS) A8344G,T8356C 肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病 (MERRF) A3243G,T4274C 慢性進行性外側眼肌麻痹 (CPEO) T14709C,A12320G 肌病 A3243G, A4269G 心肌病 A3243G,C12258A 糖尿病伴耳聾 G1606A, T10010C 腦肌病 G1664T Leigh's 綜合徵 rRNA 基因 A7445G 非綜合徵感覺性神經性耳聾 A1555G 氨基糖甙類誘導的 非綜合徵性耳聾
線粒體是細胞能量儲存和供給的場所， mtDNA 分子編碼兩類 rRNA(12S 和 16S rRNA) ， 22 種 tRNA 及 13 種與細胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 有關的多肽鏈亞單位。迄今為止， mtDNA 突變的致病機理尚不完全清楚，一些基因單個突變即可引起疾病， 如 3243nt 突變致 MELAS 和糖尿病， 11778nt 和 3460nt 突變致 LHON ；另一些則需兩個以上基因相互協同作用才能致病，這一現象在 LHON 的發病中已得到證實。
另外， mtDNA 生殖細胞突變和 mtDNA 體細胞突變也具有協同作用，攜帶生殖細胞 mtDNA 突變的個體在生命早期可不發病，隨著年齡增長，體細胞中 mtDNA 突變不斷積累， OXPHOS 功能降低至某一域值 ，即可引發遲發性退行性疾病。與年齡相關的 mtDNA 突變、複合物酶活性及 mtDNA 損傷與修復等研究均證實了體細胞 mtDNA 突變在衰老過程中的作用。
有學者認為，生殖細胞突變 限定了臨床表型的性質和嚴重程度，而體細胞突變可能決定線粒體病的發病年齡和進展。 目前認為 OXPHOS 功能紊亂是線粒體病發生的重要環節。核 DNA 突變、 mtDNA 突變及環境毒素的影響均可導致 OXPHOS 功能紊亂，使得自由基產生增加，進一步促進體細胞 mtDNA 的突變和 OXPHOS 功能的損害。
【臨床表現】 線粒體遺傳病的臨床表現呈多樣性，下表，以神經系統症狀較為典型。 線粒體病的常見臨床表現 腦血管意外樣症狀 癲癇發作 眼肌麻痹 肌陣攣 眼神經病 肌病 感覺性神經耳聾 共濟失調 健忘 外周性神經病 血管性頭痛 脊髓病 心肌病 心臟傳導系統缺陷 糖尿病 個體矮小 視網膜色素變性 乳酸中毒 范可尼近端神經元機能障礙 腎小球病 肝病 小腸假性梗阻 全血減少 抑制性精神病
診斷防治
線粒體病的臨床表現極為廣泛，幾乎涉及到所有的組織和器官，許多病人並不出現典型的症狀，且因遺傳方式的變異性，這給診斷帶來了困難。當一個病人的症狀累及多種器官，尤其是中樞神經系統和肌肉組織時，例如表現為癲癇、痴呆、肌病、心肌病和 糖尿病 等，應高度懷疑線粒體病。家系分析是診斷線粒體病的重要手段，儘管核 DNA 和 mtDNA 的突變均可導致 OXPHOS 功能異常，呈現各種不同的遺傳方式，但母系親屬發病傾向高度提示線粒體病的可能性。目前關於 mtDNA 突變的產前診斷的臨床套用尚相當困難。由於許多線粒體遺傳病是嚴重致殘致死性疾病，隨著對線粒體病的進一步了解和 mtDNA 基因檢測經驗的積累，產前診斷將逐漸廣泛套用於臨床。
防治原則
有關線粒體病的防治原則如下：
1 ）病史回顧性調查，指導採取相應的臨床措施；
2 ）臨床跟蹤，預防可能發生的併發症；
3 ）介入治療，例如矯正眼瞼下垂，摘除白內障，安裝心臟起博器等；
4 ）給予標準劑量的維生素 C ， K ， B1 ， B2 及輔酶 Q10 ，這對緩解症狀或延緩併發症發 生有一定療效。
遺傳諮詢
線粒體病的遺傳諮詢分以下兩種情況：
母系遺傳方式的 mtDNA 突變
母方親屬的所有成員均有攜帶突變 mtDNA 的風險。對於異質性突變，由於複製分離的 結果，突變 mtDNA 的比例在不同的家系成員中的分布可為 0 ～ 95 %以上。血液檢查無 mtDNA 突變的個體，應進一步做肌肉活檢證實。患病風險分析時不能依據患者單個組織的 基因型對其表現型進行可靠的預測，應定期隨訪，並檢查多個常見的受累組織或器官，以 早期診斷和防治。
自發的 mtDNA 突變
自發 mtDNA 突變以缺失突變常見，也可為點突變。通常突變僅限於體細胞，不發生生 殖細胞的遺傳。由於血細胞分裂更新速度快，突變 mtDNA 易發生漂變，因此血液檢測陰性 結果不能完全排除其它組織中是否存在突變型 mtDNA 。肌肉是有絲分裂組織，基因型相對 穩定，又是常見的受累器官，常作為自發 mtDNA 突變的檢測材料。
