全外顯子組IgA腎病低頻及罕見遺傳變異研究

中文摘要

IgA腎病（IgAN）是影響我國人口健康的常見病，現有的全基因組相關關係研究只研究等位基因頻率≥5%的常見遺傳變異，還未有任何對低頻或罕見遺傳變異（等位基因頻率＜5%）的報導。新一代測序技術為在全外顯子組範圍內挖掘疾病相關的低頻及罕見遺傳變異提供了新的契機，有快捷地捕獲功能意義明確，有強疾病效應的遺傳變異的優勢。IgA腎病的遺傳學基礎是本課題組長期研究方向之一。我們前期已獲得了3個這一方向的國家自然科學基金。我們已完成了對10個IgAN家庭中的先證者及每家庭一個正常成員的全外顯子組測序，篩選到了5個低頻/罕見遺傳變異，全為未報導過的新基因內的新變異。我們還收集了910例IgAN病人、1057正常對照及347個parents-patient家庭。現申請經費對這些候選基因進行病例-對照及以家庭為基礎的相關關係研究，並對證實相關的遺傳變異進行功能學分析，以期對IgA腎病的發病機理進行進一步研究。

結題摘要

此前，大部分的引起IgA腎病的遺傳因素仍未被識別。IgA腎病的家系富集了IgA腎病的易感的遺傳變異。而全外顯子組測序是一種用來研究致病基因和基因變異的有效途徑。因此，在我們所收集到的10個IgA腎病的家系挑選先證者以及在其中7個家系中每個家系中挑選一位未患有IgA腎病的成員，對這17個個體進行了全外顯子組測序。接著，對所獲得的遺傳變異進行過濾篩選，然後在所有的可用的家系成員中進行Sanger測序，生物信息學軟體分析以及家系共分離分析來檢驗有害的遺傳變異。同時，通過構建單倍型分析來檢驗IgA腎病家系之前的親緣關係。在IgA腎病家系與疾病表型共分離的分析研究中，我們發現了4個基因的6個變異與IgA腎病相關聯。其中，MYCT1基因中的p.Asp22Glufs*34 在家系2, 7, 9中共分離；DEFA4 p.Ala8Pro, p.Ala8Val, c.172 + 1G＞T在家系1,2,3中共分離；ZNF543基因中的p.Pro226Ala 在家系3,5,6中與疾病性狀共分離以及CARD8 p.Val98Lysfs*26 在家系7和8中與IgA腎病表型共分離。而在這些基因中，MYCT1, CARD8以及ZNF543是之前未報導的基因。同時，除了DEFA4這個基因中的變異，在我們的單倍型分析中顯示攜帶相同的變異與IgA腎病共分離的家系之間是沒有親緣關係的。在攜帶DEFA4基因的變異的3個家系中，單倍型分析顯示家系2和家系3可能是有親緣關係，但是它們與家系1是沒有親緣關係的。這分析結果表明在這些家系中共有的基因中的變異不是由於來自相同的祖先。並且，我們也觀察到在家系之間有不一樣的共分離的基因，這證明了這個疾病的多基因的性質。綜上所述，我們一共發現了4個基因中的6個有害的變異是與家族性的IgA腎病相關聯。這些基因很好的研究IgA腎病的候選基因，很可能跟IgA腎病的致病是相關的以及這一方面還需要進一步的研究。該結果相關的SCI論文已經發表。此外，在本基金資助下，我們還進行了B肝病毒的肝細胞受體的研究。我們檢驗了NTCP作為B肝病毒受體的功能在慢性B肝病人使用遺傳關聯研究。分析結果表明p.Ser267Phe 變異與抵抗慢性B肝感染密切相關。該結果支持了在人體內的B肝病毒感染中，NTCP 作為B肝病毒的細胞受體功能。

全外顯子組IgA腎病低頻及罕見遺傳變異研究

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