內源性大麻素

大麻在醫藥上已經套用了數千年，它也是當今西方社會濫用最多的成癮性藥物。大麻的活性化合物是大麻素，目前，已鑑定了60多種大麻素類似成分，其中以△9-四氫大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC)為主。自上個世紀90年代初期發現了內源性的大麻素類系統(endocannabinoid system,ECS)以來，人們對其進行了大量的研究。

基本介紹

• 中文名：內源性大麻素
• 外文名：Endogenous Cannabinoids
• 結構組成：合成酶系統等
• 作用機理：對神經系統保護作用的機制等
• 結構特點：與THC極為相似的三維結構

藥物歷史

Endogenous Cannabinoids

目前已被證實的內源性大麻素樣物質(endogenous cannabinoids，EC)有兩種：N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)，它們均具有與THC極為相似的三維結構。

物質介紹

內源性大麻素，零食裡面的脂肪會激發人體內意想不到的生物反應，很可能導致人們暴飲暴食，如果嘗了一根薯條或一片薯片，很少有人能控制住自己不將剩下的薯條薯片一掃而光。美國加利福尼亞大學歐文分校研究員D. P.發現，罪魁禍首就是人體內自然產生的一種類似於大麻的化學物質，名為內源性大麻素，導致人們對這種不健康食品欲罷不能的真正原因。

科學發現

1、研究發現如果給小老鼠吃脂肪含量高的食物，它們的上消化道細胞內就開始分泌內源性大麻素。而給它們吃糖類或者蛋白質類食物則不會產生這一現象。

2、這一過程從舌頭就開始了。舌頭品嘗到食物里的脂肪，產生反射信號傳送給大腦，大腦又將信息通過迷走神經傳輸到腸道。傳輸到腸胃的信號刺激內源性大麻素大量生產，從而導致人們忽然想吃到更多的高脂肪食品。內源性大麻素的作用下人體開始分泌讓人感到飢餓的消化物質，於是人們就想吃得更多。

原理套用

內源性大麻素

1、從進化論的角度來說，自然界裡獲取天然脂肪的機會很少，但脂肪對維持細胞的正常功能又至關重要，所以動物在接觸到脂肪類食物的時候，身體本能地發出要大吃一頓的強烈指令。然而如今對人類來說，脂肪類食物已經不是什麼稀罕物，而這種遇到高油高脂類食物就分泌大吃欲望激素的本能已經越來越多地引發肥胖，糖尿病和癌症等疾病。

2、這項研究成果或許能幫助人們找到破解這一難題的方式——例如通過用藥物控制細胞對內源性大麻素的接收等方式阻斷上癮信號的傳輸。如果將內源性大麻素阻隔在大腦內，人會感覺到焦慮和憂傷，但這種藥物其實是在大腦外起作用，所以也不會引發前面所說的那些副作用。

結構組成

合成酶系統

anandamide和2-AG是通過不同的通路合成的。anandamide是由一種磷脂前體-NAPE的裂解物構成的。這種前體是由N-醯基轉移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸從磷酸卵磷脂向腦磷脂首基的轉移。Anandamide從NAPE中分離出來的反應是由一種特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。由於2-AG屬於甘油一酯，它的合成和釋放與anandamide不同。它的合成是通過受體依賴的磷脂醯肌醇特異性磷脂酶C的激活，並與三醯基甘油的代謝密切相關的。與PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶聯的促代謝受體的激活能夠增加2-AG的合成。

降解酶系統

內源性大麻素的降解是由兩個特殊的酶系統所完成的：脂肪醯胺水解酶（FAAH）和單醯基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一種屬於絲氨酸水解酶家族的膜酶，廣泛分布於機體的各個部位，在大腦和肝臟中的濃度較高。FAAH能夠降解多種脂肪醯胺，如anandamide和睡眠因子油醯胺。儘管FAAH能夠使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一種絲氨酸水解酶，它分布於特定腦神經元的神經末梢中。

作用機理

神經系統

內源性大麻素的作用機制

在神經系統中，大麻素系統能夠決定神經元的存活與死亡。體內和體外實驗都已經證實，當神經元受到損傷，如興奮性中毒、外傷性腦損傷、腦缺血時，大麻素能夠起到保護作用，研究表明，這些神經保護作用可能依賴於不同的機制，包括：

①減少細胞鈣內流，抑制谷氨酸能神經遞質。研究報導大麻素受體的激活降低了神經母細胞瘤-神經膠質瘤細胞系電壓門控通道鈣離子電流的幅度。這種N型鈣離子通道的抑制能夠降低包括谷氨酸在內的神經遞質的釋放。還有研究報導人工合成或天然的CB1受體激動劑都能夠阻斷突觸前谷氨酸的釋放。這種作用能夠被CB1受體拮抗劑所阻斷。此外， WIN55212-2和CP55940可以通過啟動時間和劑量依賴的腺苷酸環化酶抑制，降低細胞內鈣離子濃度，從而減少海馬細胞的死亡。

②抗氧化，抑制自由基形成。植物來源的大麻素和一些人工合成的類似化合物都是含酚的化學物質，因此，這種特有的化學結構使它具有固有的不依賴於大麻素受體的抗氧化作用。第一個表現出抗氧化活性的大麻素是HU21143，它具有與維生素E和維生素C相似的氧化電位。

③誘導低溫狀態的產生，如HU210[22],WIN55212-2[23]等。研究顯示，△9-THC是通過CB1受體，誘導低體溫而產生作用的，當使用SR141716抑制CB1受體、升高體溫時，則△9-THC的作用被抑制；而cannabidiol則是通過非CB1受體、非低體溫依賴機制產生保護作用。但並不是所有的大麻素受體激動劑都能誘導產生低體溫。

④抗炎作用。大麻素能夠抑制TNFα的釋放。研究表明，原代培養的鼠皮層小神經膠質細胞暴露於LPS時，能夠顯著地激活TNF-αmRNA的表達與釋放。而內源性大麻素anandamide和2-AG,以及人工合成的大麻素類激動劑R（+）WIN55212-2，CP55940和HU210能夠通過濃度依賴性途徑抑制LPS誘導的TNF-α釋放。anandamide還能夠抑制星形膠質細胞中內毒素誘導的NO和TNF-α的釋放。

⑤神經細胞發育的調節。

大麻素能夠調節不同類型神經細胞的死亡與存活。靶細胞自身性質及其所處增殖/分化階段的不同將導致不同的結果。大麻素能夠對初級神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞產生保護作用而抑制其凋亡，但卻能夠攻擊轉化膠質細胞而使之易於凋亡。此外，內源性大麻素系統對於神經發生和神經元分化也具有潛在作用。最近的研究表明，內源性大麻素能夠刺激成熟大腦神經前體細胞增殖並抑制海馬神經發生。大麻素能夠抑制皮質神經元分化並促進神經膠質細胞的分化。從另一方面來看，大麻素也能夠調節軸突生長和突觸發生。這些實驗結果表明內源性大麻素組成了一個負責神經前體細胞增殖和分化的脂質信號家族，它通過作用於CB1受體產生有益的增殖信號。

⑥細胞外信號調節激酶的激活。

研究顯示，大麻素受體激動劑WIN55212-2通過作用於Gi/o蛋白激活細胞外信號調節激酶（ERK）。在這一過程中，包括PI3-激酶、Src和蛋白質磷酸酶在內的許多通路都對ERK的激活起到了促進的作用。ERK能夠調節轉錄、翻譯、突觸囊泡融合和細胞骨架動力學。研究發現，紋狀體和海馬區CB1受體的興奮將激活ERK並導致其下游轉錄因子的磷酸化。這些信號通路的激活能夠對細胞產生保護作用，如由CB1受體介導的急性ERK和PI3K/PKB的激活能夠保護神經膠質細胞，抑制神經醯胺誘導產生的細胞凋亡。但是從另一方面來看，由於CB1受體的激活能夠誘導神經醯胺持續增加和ERK的持續激活，因此它同樣能夠促進細胞凋亡，尤其是轉化細胞的凋亡。研究證實，當ERK通路持續被激活時，將產生生長抑制和毒性作用。例如，對於神經膠質細胞而言，CE1受體誘導的ERK激活的強度和動力學的不同將對細胞產生完全相反的結果。ERK的短期激活將保護神經膠質細胞不發生凋亡；持續的ERK激活將促進凋亡和生長抑制。

⑦微血管系統的控制。

研究表明，2-AG是一個有效的血管緊張度調節劑，它能夠對由內皮素（ET-1）所誘導的加重腦損傷的血管收縮產生抑制作用。

⑧抑制誘生型一氧化氮合酶的表達。

研究表明，氧糖剝奪（OGD）能夠增加iNOS的表達。許多不同的機制參與了iNOS的誘導，如TNF-α及谷氨酸的釋放。iNOS的激活引起了大量NO的產生，是導致缺氧性腦損傷的主要因素。WIN能夠通過增加IL-1ra釋放或抑制NF-κB的轉錄活動抑制膠質細胞中OGD誘導的iNOS的產生。

神經雙重作用

動物實驗發現，長期給與大麻素藥物將導致持久的認知功能缺陷。長期給予大麻素的老鼠，其海馬的形態學發生了改變，包括神經元死亡、突觸密度減少和錐體細胞樹突長度的減少。這表明，長期給予大麻素將產生神經毒性作用。此外，THC對於培養海馬神經元、神經膠質瘤細胞、皮質神經元細胞都具有毒性作用，並能抑制活體內神經膠質瘤細胞的生長。

為此，研究者提出了一些能夠解釋大麻素神經毒性作用的機制：①caspases的激活；②神經醯胺的蓄積；③不同MAPK路徑的激活。有研究表明，THC誘導的原代老鼠皮層神經元凋亡依賴於JNK級聯反應。

綜上所述，大麻素能夠導致神經元生存或死亡這兩種相反的結果。我們可以想像是不同的試驗因素導致了這種雙重作用。為此，研究者們提出了以下幾種假設：①活體內給予低劑量的大麻素將產生神經毒性作用，而高劑量則產生保護作用；②低濃度的大麻素將產生神經毒性作用，而高濃度將保護神經元免受損傷；③長期給予大麻素將誘導神經元死亡，而急性給予則產生腦保護作用。

就像免疫系統會在某種特定的情況下對機體造成重度炎症等損害一樣，雖然內源性大麻素系統也會對機體產生一定的損傷，但它仍然是哺乳動物自身保護系統中的重要成員。在過去的幾年裡，大量的研究證明神經損傷時所釋放的內源性大麻素具有保護應答作用，如果這種大麻素受體激活所產生的神經保護作用能夠轉換到臨床套用中，並能儘量避免其不利的神經毒性作用，那么這將為神經保護因子臨床套用的發展樹立一個有意義的新目標。

疼痛調節

內源性大麻素受體止痛機制

大麻素類在正常、炎症和神經損傷的鼠亦能抑制脊髓背角神經元c纖維誘發的應答。除此之外，在多種持久性痛動物模型中大麻素類通過CB1和CB2選擇性機制抑制脊髓中標誌持續性神經興奮的神經化學物質Fos蛋白的表達。許多電生理研究集中在脊髓背角水平的廣動力範圍神經元和疼痛特異性細胞，這些研究為大麻素類抑制痛信號傳導提供可靠證據。

1.在組織損傷致持續性痛模型中大麻素的鎮痛效應

研究證明全身給予大麻素可以對多種炎症致疼痛模型起到鎮痛作用。Kosersky等人指出在後爪炎症後給予Δ9-THC可以增加爪受力致發聲的閾值。Tsou等人採用福馬林試驗指出全身給予大麻素類會抑制有害刺激誘發的Fos蛋白表達和疼痛相關性行為。通過福馬林試驗對棘上水平組織加工的疼痛行為進行評價。Hohmann的實驗室證明脊髓下行去甲腎上腺素能投射纖維的神經毒性損害可以減弱WIN55212-2對福馬林誘發Fos蛋白表達的抑制[13]。目前已很好的證明了在組織和神經損傷造成的持續性痛模型中，外周和脊髓的大麻素鎮痛位點在其鎮痛中的貢獻。相反，在持續性痛模型中大麻素在棘上水平的作用位點在其鎮痛中的貢獻卻被關注的很少。

2.在神經損傷致持續性痛模型中大麻素的鎮痛效應

已在一些實驗性神經病變齧齒動物模型中證實大麻素類有抗痛覺過敏和抗異常疼痛作用。Bennett實驗組證實了大麻素在坐骨神經慢性縮窄性損傷後的抗痛覺過敏和抗異常疼痛作用。全身給予一種CB1受體拮抗劑可以阻斷上述改變。全身給予WIN55212-2可以緩解緊扎L5脊神經導致的痛覺過敏和異常疼痛；這些效應可以被CB1拮抗劑而不是CB2拮抗劑所逆轉。在神經損傷鼠大麻素在重複給藥後依然有鎮痛作用，這說明大麻素在緩解神經性疼痛方面要優於阿片類。在脊神經根切斷術後大量脊髓大麻素受體依然完整，這或許有臨床意義，尤其是對耐受傳統麻醉性鎮痛藥的去傳人疼痛來說更由意義。因此實驗研究支持大麻素類作為一種新方法治療神經性疼痛。

心血管系統

在心肌組織、血管平滑肌細胞、內皮細胞和血管壁周圍的神經纖維末梢以及血液中某些細胞存在內源性大麻素和相應的大麻素（CB）受體。在不同的動物模型和器官，內源性大麻素髮揮調節血壓和擴張血管等效應。內源性大麻素還在減少休克和心肌梗死所致循環和心臟損傷方面發揮重要作用，在心肌預適應中亦發揮關鍵作用。