《免疫調控蛋白ABIN1抑制TNF誘導細胞凋亡的分子機制研究》是依託武漢大學，由汪敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：免疫調控蛋白ABIN1抑制TNF誘導細胞凋亡的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：汪敏
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
ABIN1具有限制細胞死亡、維持胚胎髮育、抗炎、干擾病毒及調節免疫等重要生理功能，對ABIN1在免疫通路中的功能和機制研究尤為重要。早先研究未發現ABIN1有酶活性，推斷ABIN1通過直接結合多聚泛素鏈或其它重要調控蛋白而作為銜接蛋白在免疫信號通路中產生作用。申請者在體外蛋白表達和功能研究中發現ABIN1具有E3連線酶活性，並對活性關鍵位點進行了定位分析和突變分析，分別得到了活性增加和活性缺失突變體。本研究將通過對ABIN1泛素酶活性突變體的抑制功能進行研究和比較，驗證其泛素酶活性與免疫抑制活性相關性；同時採用多種方法尋找信號通路中的對應底物，提出並驗證ABIN1抑制TNF誘導細胞凋亡的具體分子作用機制，推測及探索ABIN1在其它細胞凋亡途徑中的功能。最終闡明ABIN1參與免疫調節和細胞凋亡抑制的分子機制，為以ABIN1為靶點的抗病研究提供理論基礎。
結題摘要
ABIN-1具有重要的生物學活性，對維持胚胎生長發育和抗炎、抗病毒、治療自身免疫疾病方面都有一定的作用。已經發現ABIN-1對TNF誘發的急慢性B型肝炎，C型肝炎以及酒精性肝炎都有治療作用，對治療哮喘和慢性肺部感染疾病也有一定的功效，對HIV病毒的產生，複製和宿主免疫反應調節都具有影響。在本研究中，我們鑑定出新的ABIN1 結合蛋白HDAC1，並發現ABIN1 能夠抑制HDAC1的泛素化從而促進HDAC1 的穩定性，並可能通過調節 HDAC1 水平進一步調控腫瘤抑制因子p53。同時，我們發現ABIN1是一個HIV-1轉錄的抑制因子， 能夠特異性地抑制原癌基因HDM2催化的Tat在K71位點發生的K63類型的泛素化，而這一位點的泛素化對於Tat的轉錄激活功能是非常重要的。而且，ABIN1中UBAN結構域的泛素鏈結合活性對此抑制作用是必需的。免疫螢光實驗證明ABI1N可以通過將HDM2阻滯在細胞質內，抑制它對Tat的泛素化作用。因此，ABIN1是一個通過調節Tat泛素化從而抑制HIV-1 mRNA轉錄的內源性抑制蛋白。我們的研究為揭示免疫調節因子ABIN1的功能和分子機制提供了基礎，為研究HDAC1的調控機制提供了新的線索，為研究宿主-HIV-1的相互作用提供了新的視野，為治癒HIV-1感染提供了新的潛在靶標。
