《先天性膈疝的致病基因新生突變研究》是依託浙江大學，由余嵐擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：先天性膈疝的致病基因新生突變研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：余嵐
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
先天性膈疝（CDH）是一種嚴重的出生缺陷性疾病，主要表現為先天性膈肌發育不全導致的腹腔臟器嵌入胸腔，常伴隨肺發育異常。CDH在新生兒中的發病率為1/2500-1/3000，約占所有出生缺陷的8%以及所有新生兒死亡率的1-2%。 動物實驗以及人類CDH的研究表明遺傳因素比如染色體結構變異在其發生過程中起重要作用。但大部分的病例患者尤其是散發病例的發病原因及其致病基因並不十分清楚。本課題我們將招募100例父母-患病兒三口之家的樣本，用全基因組晶片技術對患病病例進行全基因組致病新生染色體結構異常的鑑定；同時用二代靶向測序技術對約100個CDH的候選基因進行新生單核苷酸，插入缺失變異的研究，最終鑑定CDH的致病基因。本課題將收集CDH的遺傳信息，為闡明該病的發病原因提供理論基礎；為建立產前或者植入前遺傳診斷提供現實依據並有效減少或者避免該疾病的發生，達到更有效的優生優育目的。
結題摘要
先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia, CDH）是一種先天性膈肌發育不全而通常導致腹腔臟器往上移至胸腔，常伴隨肺發育異常的先天性畸形。先天性膈疝在新生兒中的發病率為1/2500-1/3000，約占所有出生缺陷的8%以及所有新生兒死亡率的1-2% 。不同種族間先天性膈疝的發病率沒有顯著差異。大約50%-60%的先天性膈疝病人是單純性膈疝，另外有40%-50%的病人常伴隨其它畸形，我們稱之為複雜性膈疝 （complex CDH或者non-isolated CDH），包括胃腸，肌肉骨骼，心臟，聽力以及神經發育問題。近些年對新生患兒手術及先進治療技術的提高，膈疝死亡率可以減少到30% ； 然而，隨著存活率的上升，隨之而來的長期持續的併發症給家庭以及社會帶來沉重的負擔。 大部分先天性膈疝的主要發病原因目前並不十分清楚。有證據表明遺傳因子在先天性膈疝發生中的作用。高達30%的先天性膈疝病人由染色體異常造成，包括非整倍體，不平衡易位，缺失和重複。迄今為止，在患病人群中，大多數同先天性膈疝相關的基因是通過上面提到的小鼠模型，單基因綜合症以及染色體異常鑑定出來的。然而儘管有以上遺傳研究基礎，大多數散發或家族性先天性膈疝病人的發病原因以及具體的致病基因仍然不清楚。最近幾年的大規模並行測序技術的發展，包括全外顯子組/全基因組測序，靶向基因測序，為這類疾病提供了一個機會來分析家族性或散發先天性膈疝病例，從而鑑定出存在於家族中的罕見遺傳突變或者散發病人中的新生突變，並確定基因以及罕見變異對先天性膈疝的貢獻。 我們以及其他一些科學家研究結果表明膈疝病人中聚集了致病有害突變。然而，由於樣本量的限制，並沒有找到有多個突變的基因。為了進一步研究發現一些新的基因，我們採用了全外顯子以及全基因組測序的方式，對271個樣本進行測序，並結合之前的發表的數據。我們進行了有害突變的burden分析並鑑定出了一個新的基因MYRF，並且發現攜帶有該基因突變的病人幾乎都有共同的疾病特徵。我們的研究表明用二代測序的方式能夠有效鑑定一些疾病的新生突變並可能帶來臨床上有意義的遺傳學方面的提示為臨床科學以及精確的診斷帶來更有效的信息。
