《低劑量鉛錳聯合暴露致學習記憶損傷的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由陳景元擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：低劑量鉛錳聯合暴露致學習記憶損傷的機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：陳景元
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鉛和錳是常見的環境重金屬污染物。以往研究表明鉛、錳聯合暴露可產生協同神經毒性，但其機制並不清楚。星形膠質細胞（AS）及AS-神經元網路的正常功能對於機體學習記憶功能十分重要。我們前期實驗發現，鉛、錳的聯合暴露可以誘導大腦AS和小膠質細胞（MG）活化。因此我們推測：MG、AS的活化以及膠質細胞-神經元網路的改變是鉛、錳產生協同神經毒性的重要機制。本研究通過人群研究、動物實驗和細胞實驗，利用衛生流行病學調查、神經行為學、免疫組織化學、神經電生理學、分子生物學方法，研究我國部分地區兒童體內鉛、錳負荷及學習記憶損害情況，探討AS、MG以及膠質細胞-神經元網路的改變在鉛、錳聯合暴露誘導的學習記憶損傷機制中的作用，闡明鉛、錳協同毒性的機制；並通過抑制膠質細胞的活化，觀察對學習記憶損傷可能的保護作用，從而為鉛、錳聯合暴露神經毒性的防護提供實驗基礎。
結題摘要
結題摘要 環境中鉛、錳聯合暴露是目前普遍存在的現狀，鉛、錳均能夠誘導認知功能損傷，且都能夠誘導小膠質細胞活化；而小膠質細胞的活化可以調控星形膠質細胞的功能，同時星形膠質細胞與大腦學習記憶功能關係密切，因此我們推測鉛、錳聯合暴露可能是通過誘導腦內小膠質細胞活化，進而影響星形膠質細胞功能，並最終導致認知功能的損傷。採用體內外動物模型及人群實驗，結果發現：（1）鉛、錳單獨及聯合暴露均可引起海馬神經元損傷及學習記憶能力下降，且聯合暴露可加重損傷的程度，提示鉛、錳對神經元的損傷及學習記憶能力的影響可能具有聯合作用；（2）體內實驗發現，聯合暴露3天時，小膠質細胞出現活化，而在暴露後5天，星形膠質細胞才出現顯著的活化，提示聯合暴露導致的星形膠質細胞的活化可能是由小膠質細胞所介導的；體外實驗證實，低劑量聯合暴露直接作用於星形膠質細胞不能引起星形膠質細胞的活化；而在小膠質細胞與星形膠質細胞共培養的情況下星形膠質細胞則出現顯著的活化；（3）小膠質細胞在引起星形膠質細胞活化的同時，可誘導星形膠質細胞的谷氨酸-谷氨醯胺循環相關蛋白表達異常，導致谷氨酸的蓄積；（4）體內外實驗均發現，在使用小膠質細胞活化抑制劑米諾環素後，星形膠質細胞的活化、谷氨酸-谷氨醯胺循環相關蛋白表達異常及谷氨酸的蓄積均得到顯著逆轉；而海馬部位神經元突觸可塑性的損傷以及學習記憶能力的損傷也得到顯著緩解；（5）體外實驗發現，鉛、錳暴露可減弱NMDA 誘導的海馬神經元鈣離子活動；而米諾環素干預可逆轉此過程，提示鉛、錳暴露可部分通過引起小膠質細胞活化影響神經元鈣活動；（6）膠質細胞調控信號網路的檢測結果顯示，鉛、錳可導致AMPA亞基GluR2表達降低，其聯合作用具有協同性；NMDA受體亞基NR2A主要受到鉛影響，而NR2B可受到鉛、錳同時影響，並具有協同性；體外小膠質細胞-星形膠質細胞-神經元細胞聯合培養模型檢測結果發現，鉛、錳通過小膠質細胞活化可繼發導致神經元ERK-MAPK， NF-KB信號通路的活化。以上結果為揭示鉛、錳聯合暴露誘導認知功能損傷的細胞分子機制提供了理論和實驗依據，為進一步研究重金屬對兒童神經毒性的防治措施提供了新思路。
