《以eIF4F複合物為靶點的惡性膠質瘤基因治療新策略》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由甄海寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：以eIF4F複合物為靶點的惡性膠質瘤基因治療新策略
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：甄海寧
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
大量研究證實在惡性膠質瘤組織中廣泛存在PTEN/PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路的異常激活，mTOR的異常激活可使4E-BPs磷酸化並釋放eIF4E，導致真核翻譯起始因子4F（eIF4F）複合物活性升高，後者進而通過上調多種蛋白的翻譯起始過程參與惡性膠質瘤細胞增殖、對抗凋亡、放化療抵抗和血管化等病理生理過程。本項目根據以往的工作基礎和相關研究進展，設計了一種以eIF4F複合物為靶點的惡性膠質瘤基因治療新策略，嘗試使用磷酸化缺陷型截短型4E-BP2封閉eIF4E，進而阻斷eIF4F複合物裝配，以期通過干預惡性膠質瘤的多種生物學行為抑制膠質瘤細胞和腫瘤的生長，並通過體外實驗和動物實驗系統評價其對惡性膠質瘤的治療作用和安全性。該策略的建立將為惡性膠質瘤的基因治療開啟新思路，其潛在的臨床套用前景將有助於改善惡性膠質瘤的臨床療效和提高臨床控制率。
結題摘要
4E-BPs調節帽式結構依賴的蛋白翻譯，控制eIF4F複合物能否成功裝配。本研究中我們以eIF4F複合物為靶點探討了阻斷eIF4F複合物裝配在體內和體外對惡性膠質瘤細胞的影響。使用磷酸化缺陷型截短型4E-BP2構建真核表達載體pSecTag2-PTD-eIF4FD，以期阻斷eIF4F複合物裝配，並觀察體內外膠質瘤細胞生物學特性及腫瘤相關基因的表達變化。結果顯示，與空質粒載體組相比，轉染pSecTag2-PTD-eIF4FD載體後能夠抑制U251細胞增殖，促進U251細胞發生凋亡，抑制膠質瘤血管化形成，細胞周期相關基因Cyclin D1和C-myc，抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL和Survivin，以及血管化形成相關基因β-catenin表達水平降低。對荷瘤裸鼠接種穩定轉染pSecTag2-PTD-eIF4FD的U251細胞或尾靜脈高壓注射pSecTag2-PTD-eIF4FD載體都會顯著抑制瘤體增殖和促進瘤體凋亡。本研究首次表明磷酸化缺陷型截短型4E-BP2可高效封閉eIF4E，進而阻斷eIF4F複合物裝配，在體外抑制膠質瘤細胞增殖，促進膠質瘤細胞發生凋亡，抑制膠質瘤血管化；在體內顯著抑制瘤體增殖、促進瘤體凋亡，對惡性膠質瘤具有高效的抑制作用和治療作用。
