《以MEK和AKT為靶點的雙通路抗肺癌先導化合物的發現》是依託中南大學，由李乾斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：以MEK和AKT為靶點的雙通路抗肺癌先導化合物的發現
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李乾斌
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
由於基因的突變，絲裂原活化蛋白激酶通路和磷脂醯肌醇-3-激酶通路在多種腫瘤中存在過度激活現象，從而促進腫瘤細胞的增殖並抑制凋亡。（絲裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）和蛋白激酶B（PKB，又稱AKT））是兩條通路中的關鍵性分子，均參與腫瘤細胞信號的傳遞且與耐藥性的產生密切相關，是抗癌藥物重要的靶點。.申請人在前期工作中發現了一類具有苯基丙稀噻唑二酮結構的MEK和AKT雙通路抑制劑，此類化合物抗癌作用強，而且不會引起耐藥性。本課題擬在此基礎上，採用拼合原理和藥效團結合法，以具有電子等排體的吲哚酮環為母核對此類化合物結構進行改造，並將活性較強的MEK抑制劑藥效團引入分子中，針對性地設計新的分子結構。本課題以肺癌細胞對化合物進行活性篩選，以期在保持雙通路抑制作用特點的同時獲得活性較高、耐藥性低的抗肺癌先導化合物，為尋找新的雙通路抗肺癌藥物提供理論基礎。
結題摘要
肺癌己成為全球範圍內癌症患者的頭號殺手，且發病率和死亡率仍在繼續上升。MAPK通路和AKT通路作為肺癌發病過程中重要的信號通路已成為抗肺癌藥物研究中的重要靶點，然而由於兩條通路之間的交叉對話，單純阻斷其中一條很難起到高效的抑制肺癌的作用。本課題在前期工作中發現的具有雙通路抑制作用的苯基丙稀噻唑二酮結構的基礎上，通過結構最佳化設計合成了三個系列共120個吲哚-2-酮類化合物，並通過細胞篩選（肺癌：A549；纖維化：NIH3T3）和初步的機制研究尋找具有進一步研究價值的先導化合物。構效關係研究顯示：（1）吲哚-2-酮3位上的取代基為能夠與骨架形成共軛結構的芳（雜）環亞甲基結構時（系列A），化合物具有較強的細胞增殖抑制活性，3位芳環與骨架之間的距離延長（系列B）以及雙鍵的還原或羥基化均引起活性的降低（系列C），通過進一步的機制研究發現化合物28m與化合物110p的細胞增殖抑制活性與化合物對MEK通路及AKT通路的阻斷有關，為抗肺癌藥物的研究提供了新的思路。（2）N1-苯基-苯並咪唑骨架的發現為抗肺癌藥物的研究開闢了新的研究方向；（3）除了抗肺癌活性篩選以外，通過對目標化合物進行抗纖維化活性篩選發現，吲哚-2-酮3位脂肪基團的取代由於改變了分子的電荷分布從而大大提高化合物的抗纖維化活性，代表分子為YZT254，YZT331和YZT337。這些研究成果為抗肺癌藥物和抗纖維化藥物的研究提供了有價值的先導化合物的信息，為深入了解肺癌及肺纖維化的病理機制提供了有益的實驗依據。
