人抗原R在哮喘狀態下氣道平滑肌中的作用及干預策略

《人抗原R在哮喘狀態下氣道平滑肌中的作用及干預策略》是依託山東大學，由姜淑娟擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：人抗原R在哮喘狀態下氣道平滑肌中的作用及干預策略
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：姜淑娟
• 依託單位：山東大學

中文摘要

哮喘發生髮展的核心環節是氣道平滑肌的形態功能異常，而其功能異常根本原因在與相關功能蛋白的高表達。人抗原R(HuR)作為一種廣泛存在的RNA結合蛋白，與多種氣道平滑肌功能蛋白mRNA穩定性調控有關。我們前期研究發現，HuR通過增強PDGF刺激的人氣道平滑肌細胞中CyclinD1的mRNA穩定性促進細胞分化，而AICAR（AMPK激活劑）可能通過抑制HuR的表達和活性改善PDGF刺激的人氣道平滑肌細胞的增生和分化。本課題擬採用細胞培養和動物模型的方法觀察哮喘狀態下，氣道平滑肌功能蛋白高表達的過程是否伴有HuR表達及活性的改變，進而通過RNA干擾的辦法進一步驗證HuR在體外培養的人支氣管平滑肌細胞中通過哪些功能蛋白影響氣道平滑肌氣道重塑和炎症反應；通過體內試驗驗證HuR對哮喘小鼠氣道平滑肌形態和功能的影響。在此基礎上，在體內和體外試驗中進一步觀察AICAR對哮喘氣道平滑肌細胞形態、功能的影響。

結題摘要

哮喘是嚴重威脅人類健康、影響生存質量的一種常見呼吸道疾病，氣道重塑是哮喘的重要特徵之一。研究哮喘氣道重塑的發生機制及新的抗哮喘藥物成為近年來的研究熱點。本課題前期研究發現人抗原R（HuR）參與調控多種氣道平滑肌功能蛋白mRNA的穩定性，並能通過增強PDGF刺激的人氣道平滑肌細胞中CyclinD1的mRNA穩定性促進細胞分化，而AICAR（AMPK激活劑）可能通過抑制HuR的表達和活性改善PDGF刺激的人氣道平滑肌細胞的增生和分化。本課題一方面利用體外細胞培養觀察到HuR參與了PDGF誘導的氣道平滑肌細胞TGF-β1表達過程，且伴隨氣道平滑肌功能蛋白α-SMA和Col-I的表達變化。通過RNA干擾證實HuR對TGF-β1的RNA穩定性具有保護作用，說明HuR介導的mRNA穩定性調節可能參與氣道平滑肌細胞的重塑。另一方面，通過RT-PCR、Western Blot和IHC的方法證實了OVA致敏的小鼠模型中HuR、TGF-β1和α-SMA的表達均增加，從體內水平證實了HuR參與調節哮喘重塑的機制。本課題研究結果從HuR參與氣道重塑的角度加深了對哮喘發生髮展病理機制的理解，為尋求新的哮喘治療方式提供了可能的切入點。