《人基因組遠程調控元件的疾病表型和功能預測》是依託復旦大學，由田衛東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：人基因組遠程調控元件的疾病表型和功能預測
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：田衛東
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
傳統上，複雜疾病的研究主要集中在致病基因的鑑定和其分子機制的研究。但基因組中調控元件的序列變異可導致靶基因的轉錄異常，也可以導致複雜疾病的發生。事實上，大多數與疾病關聯的SNP都位於調控元件上，或與其緊密連鎖，而其中有很多處於基因間區域，可能與遠程調控元件有關。但由於遠程調控模式的複雜性，遠程調控元件的靶基因很難通過實驗鑑定，這導致解釋這些SNP的可能致病機制是一個難題。我們在前期的研究工作中開發了一基於染色體構象捕獲Hi-C技術的數據和比較基因組數據預測遠程調控元件靶基因的方法。在此基礎上，本課題計畫繼續整合其他組學數據來預測遠程調控元件的靶基因，並利用預測的靶基因來探索遠程調控元件的序列變異與複雜疾病之間的關聯，進而建立生物信息學模型來預測遠程調控元件的疾病表型及其可能參與調控的生物通路。本課題的研究對於理解遠程調控元件的致病機制及其在發育過程中的調控機制具有重要意義。
結題摘要
全基因組關聯分析（GWAS）的研究結果表明，絕大多數與疾病關聯的SNP都位於非編碼區域，而其中大部分處於基因間區域（intergenic region, IGR）。如何解釋這些基因間區域的疾病關聯非編碼SNP（disease associated SNPs, daSNPs）的可能致病機理是一個難題。在本課題中，我們對GWAS 資料庫中的1,834個IGR daSNPs進行了分析，發現絕大部分IGR daSNPs都位於遠程調控元件（DREs）上或在其附近區域（+-1kb），表明IGR daSNPs可能影響了DREs的調控功能。基於此，我們的假說認為這些 IGR daSNPs附近的DREs的靶基因可能包括了疾病基因，由於IGR daSNPs導致DREs調控功能異常，進而導致DREs所調控的疾病基因發生異常表達，並從而導致疾病的發生。為驗證該假說，我們利用本課題開發的一個生物信息學方法—INTREPED，預測了IGR daSNPs附近的DREs的可能靶基因，並與daSNPs對應的疾病基因進行了相關分析。我們發現，在2,774 個IGR daSNP—疾病關係中，有753 (27.1%), 524 (18.9%), 823個的預測靶基因包含了疾病基因，顯著富集疾病基因，或與疾病基因的功能相關。如果考慮到IGR daSNPs的緊密連鎖的SNPs（LD SNPs），則上述數字會提高到1,168(42.1%), 1,004 (36.2%), and 1,504 (54.2%)。此外，我們還通過對公共資料庫中eQTL數據的分析，發現IGR daSNPs與其預測靶基因中的疾病基因的表達顯著關聯，表明IGR daSNPs可以影響疾病基因的表達。我們還對一系列案例進行了細緻分析，驗證了以上假說的可能性。以上結果表明，IGR daSNPs與疾病的關在線上制可能是通過影響DREs對疾病基因的調控功能所導致的。該成果對於IGR daSNPs的下游功能分析提供了具體的假說和研究思路，對於複雜疾病的機制研究有重要意義。本課題的研究成果發表於Nucleic Acids Research, Bioinformatics等國際期刊上。
