《人前腦背-腹側化過程中的信號與轉錄調控機制研究》是依託同濟大學，由馮丹丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：人前腦背-腹側化過程中的信號與轉錄調控機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馮丹丹
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
信號與轉錄因子是幹細胞分化過程中細胞命運決定的兩大關鍵因素。但是人胚胎幹細胞神經定向分化過程中通過區域化產生前腦腹側特異性神經前體細胞進而生成基底前腦膽鹼能神經元（BFCN）的具體調控信號和轉錄網路卻不十分清楚。臨床和動物實驗研究表明，BFCN的變性和死亡是阿爾茨海默病的重要發病機制，因而研究調控人BFCN分化的信號和轉錄調控機制對於體外通過誘導分化人胚胎幹細胞並獲得高純度的BFCN有重要意義。本申請擬在人胚胎幹細胞神經定向分化平台的基礎上，研究神經外胚層細胞背-腹側化過程中調控的信號和轉錄網路，從而研究如何高效靶向神經外胚層細胞為前腦腹側神經前體細胞，如何高效靶向前腦腹側神經前體細胞為BFCN。同時初步評判各種方法獲得的BFCN的生理功能，包括其成熟、突起生長、移植後存活、動作電位、遞質釋放及神經環路的整合能力等相關功能分析，為尋找治療阿爾茨海默病的細胞來源奠定基礎。
結題摘要
中樞神經系統的前後軸分區是遵循一個激活／轉化模型的，這個模型提出了在神經誘導階段， 端腦分區可能的命運被激活。之前的研究表明可以通過一些形態因子的刺激來決定這些前後軸命運的轉化。儘管脊椎動物的端腦分區的命運轉化，外在的信號和內部的轉錄因子對背腹側分區（dorsoventral patterning，DV patterning）有非常重要的作用,但是這個背腹側分區模型仍然不清楚，其中涉及的分子機制還需進一步闡明。這個模型在人的早期發育的神經誘導過程中確實存在，因為人類早期發育的過程是一個進化保守的過程而且受到非常複雜的基因網路調控。我們通過轉錄因子和信號分子的研究，提出了人胚胎幹細胞在體外定向分化到前腦過程中的背腹側分區模型，這個模型同樣遵循激活／轉化的模式。人的神經外胚層會自動激活前腦背側的命運，而這種前軸的背側化不是依賴於Wnt 信號或Pax6的高表達。過量表達Pax6阻礙了Shh信號誘導的腹側化，這個研究結果表明前腦腹側化的命運被過表達的背側基因抑制了。通過Nkx2.1轉基因幹細胞系的構建，Nkx2.1也不是Shh誘導的腹側化的轉錄因子。因此我們的結論是在人胚胎幹細胞向神經上皮細胞分化的過程中，Shh 信號抑制背側基因的表達，隨後通過釋放抑制的方式將最初激活的背側命運轉化成腹側的命運。通過這個模型我們進一步分化了來自MGE的神經元，並將這些神經元移植到SCID小鼠，通過分析小鼠的行為學特徵，為阿爾茨海默症的治療提供可以一定的科學依據。
