亮氨酸改善2型糖尿病的線粒體調控機制研究

《亮氨酸改善2型糖尿病的線粒體調控機制研究》是依託華中科技大學，由楊雪鋒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：亮氨酸改善2型糖尿病的線粒體調控機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊雪鋒
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

線粒體功能紊亂可致氧化應激、胰島素抵抗和β細胞功能障礙，調控線粒體功能成為2型糖尿病極具潛力的新的防治靶點。課題組前期研究發現，亮氨酸作為新的營養信號分子，可激活胰島素信號通路改善胰島素抵抗，同時可調控線粒體抗氧化酶的表達，減少氧化應激。但是，亮氨酸對2型糖尿病發生髮展過程中線粒體功能的調控及其機制尚未闡明。本項目在前期研究基礎上，擬建立高脂高糖餵養的2型糖尿病動物模型，分別在胰島素抵抗和β細胞功能受損階段，觀察亮氨酸對線粒體生成、自噬及其功能的影響；同時建立胰島素抵抗細胞模型以及胰島β細胞受損細胞模型，運用雷射共聚焦、流式細胞儀以及siRNA轉染等形態學和分子生物學技術，從mTOR/PGC-1α和mTOR/ULK1途徑深入揭示亮氨酸調控線粒體生成、自噬，改善線粒體功能的分子機制。本研究結果將為2型糖尿病的防治提供新的思路和科學依據，對於尋求新的膳食防治策略和有效的分子靶點具有重要意義。

結題摘要

2型糖尿病等代謝性疾病的發生髮展是一個漫長的過程，不同階段機體的代謝狀態不同。支鏈胺基酸尤其是亮氨酸補充對2型糖尿病的干預作用目前尚無一致性結論，有研究者認為，亮氨酸在機體處於合成代謝或分解代謝的狀態下，具有不同的干預作用，但其機制並未闡明。本項目對高脂膳食餵養誘導的胰島素抵抗大鼠進行亮氨酸干預。在胰島素抵抗（24周）和2型糖尿病階段（32周），採用基於超高效液相色譜-質譜聯用的代謝組學研究方法，尋找不同時間點的差異代謝物，闡明亮氨酸干預引起的整體代謝水平的改變；動態觀察亮氨酸補充對大鼠在2型糖尿病發展的不同階段支鏈胺基酸代謝以及骨骼肌、肝臟、胰腺等組織線粒體生成、結構和功能的影響。同時，觀察亮氨酸干預對棕櫚酸處理的原代培養大鼠骨骼肌細胞線粒體功能的影響及其機制。 結果表明，亮氨酸干預具有增強高脂誘導的胰島素抵抗大鼠機體總的胰島素敏感性的作用，但在高血胰島素階段和高血糖階段卻表現出對機體代謝和線粒體功能的不同影響。亮氨酸在機體能量過剩並處於以合成代謝為主的高血胰島素階段，可促進機體的分解代謝，加重機體高胺基酸負荷，尤其是支鏈胺基酸，其分解加重了線粒體負擔。支鏈胺基酸代謝產物的增加降低了脂肪酸的氧化，脂肪酸代謝中間產物堆積，損傷骨骼肌線粒體結構和功能。在2型糖尿病發展的早期高血糖階段，亮氨酸補充可以促進機體的合成代謝，增加骨骼肌線粒體生成，降低線粒體的負荷，促進脂肪酸氧化，改善胰島素抵抗。支鏈胺基酸干預對肝臟、骨骼肌、胰腺等不同的組織的線粒體生成和功能也發揮了不同的作用。細胞實驗得到了類似的結果。 本項目的研究結果不僅從2型糖尿病發展的兩個不同階段對亮氨酸的干預效果進行動態研究，而且從代謝組學的角度闡明了亮氨酸干預導致的整體代謝改變，從支鏈胺基酸代謝、線粒體生成及其功能的改變等方面揭示了亮氨酸補充干預2型糖尿病的分子機制，為臨床上2型糖尿病患者的精準營養干預提供了重要理論依據。