《五味子乙素抑制腫瘤轉移的關鍵靶分子鑑定》是依託浙江大學，由胡汛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：五味子乙素抑制腫瘤轉移的關鍵靶分子鑑定
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：胡汛
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤轉移是導致腫瘤病人死亡的主要原因。目前，臨床上沒有特異性針對腫瘤轉移的藥物。因此，尋找低毒並特異性抗腫瘤轉移的藥物有重要的臨床意義。傳統中藥五味子在我國已有數千年的醫藥史，五味子乙素是其主要的藥效成分之一。該化合物毒性極低，對人體是安全的。我們前期的體內外實驗證明：五味子乙素不抑制原位腫瘤，但能顯著降低腫瘤的轉移；其細胞毒性極低，但能抑制腫瘤細胞系和原代人乳腺癌細胞的EMT降低後者的遷移和侵襲能力。鑒此，五味子乙素可考慮為一種安全和特異性針對腫瘤轉移的候選藥物。然而，五味子乙素抑制腫瘤轉移的分子靶不清。我們擬用固相五味子親和技術提取腫瘤細胞中與之特異結合的蛋白質；用質譜鑑定這些蛋白質的身份；測定五味子乙素與這些蛋白質的解離常數；觀察這些蛋白質與五味子乙素在細胞內的相互作用；鑑定這些蛋白質與腫瘤細胞侵襲轉移的關係。最終明確五味子乙素抑制腫瘤轉移的關鍵靶分子。
結題摘要
腫瘤轉移是導致腫瘤病人死亡的主要原因，因而抑制腫瘤轉移應是治療腫瘤疾病的一個重要策略。目前，臨床上沒有特異性針對腫瘤轉移的藥物。因此，尋找低毒並特異性針對腫瘤轉移的藥物有重要的臨床意義。傳統中藥五味子在我國已有數千年的醫藥史，五味子乙素是其主要的藥效成分之一。該化合物毒性極低，對人體是安全的。體外實驗證明：五味子乙素細胞毒性很低，但能抑制腫瘤細胞系和原代人乳腺癌細胞的EMT降低後者的遷移和侵襲能力；體內實驗證明，五味子乙素不抑制原位腫瘤，能顯著降低了4T1遠處肺轉移和骨轉移。進一步研究發現，五味子乙素是NADPH氧化酶的抑制劑，對NADPH氧化酶4抑制作用的IC50值是9.3 µM；過去有文獻報導：TGF-β可調控NADPH氧化酶的活性。NADPH氧化酶產生的活性氧族，對TGF-β信號通路又具有重要的調控作用。NADPH氧化酶家族包括NADPH氧化酶1-5，雙重氧化酶1-2（小鼠缺乏NADPH氧化酶5基因）。我們得到的結果表明：在4T1乳腺癌細胞系中，TGF-β促進的ROS產生及細胞運動能力增加依賴於NADPH氧化酶4的表達，RNA干擾敲低NADPH氧化酶4顯著降低了4T1細胞本身及TGF-β刺激增加的細胞運動能力，而且4T1細胞的遠處肺轉移及骨轉移也顯著降低。這些證據表明，NADPH氧化酶4是五味子乙素治療腫瘤轉移的一個靶點。本研究揭示了五味子乙素在體外能抑制腫瘤細胞EMT，在體內能抑制腫瘤細胞的侵襲和遠端轉移，其作用機理是通過抑制NOX4。結合我們前期對五味子乙素的研究，該天然化合物具有多種藥理作用，抑制P-糖蛋白和多藥耐藥蛋白MRP逆轉腫瘤多要耐藥性，增強化療藥誘導腫瘤細胞的凋亡，降低蒽環類藥物的心機毒性，加上本研究揭示的抑制腫瘤的轉移。五味子乙素是中藥五味子的主要藥理成分。五味子在我國已有千年的用藥史，被證明是安全的。這些事實都支持五味子乙素有可能成為一個抗腫瘤的潛在藥物。
