基本介紹
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二羥雌酮概述
二羥雌酮（estradiol，E2）是雌激素中最主要、活性最強的激素，是性腺功能啟動的標誌，在成年女性隨月經周期呈周期性變化。E2主要來自發育卵泡或黃體，是卵巢在促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）的雙重作用下，由卵泡膜細胞和顆粒細胞共同合成。E2在肝臟滅活後轉變為雌酮（E1）和雌三醇（E3）。男性E2主要由睪丸間質細胞合成分泌。E2的主要生理作用為：促使女性生殖器官和第二性徵的發育；通過正反饋和負反饋作用調節下丘腦和垂體的功能；促進骨骼的生長，加速骨骼的融合，並可影響機體脂蛋白及水、鹽代謝。
C18H24O2是一種性激素。有α，β兩種類型，α型生理作用強。溫特斯坦納等（Wintersteiner et al．1935）曾從妊娠馬尿中提取出來，此外也可從妊婦尿、人胎盤、豬卵巢等中獲得。雄馬的精巢或尿中也存在。因為它有很強的性激素作用，所以認為它或它的酯實際上是卵巢分泌的最重要的性激素。二羥雌酮的苯甲酸酯是決定性激素效價的國際單位的基準物質之一而被採用。
二羥雌酮的醫學檢查
檢查名稱
二羥雌酮
分類
激素類測定 > 性腺激素測定
化驗取材
血液
二羥雌酮的測定原理
放射免疫測定法：二羥雌酮是雌激素中生物活性最強的一種，主要由卵巢合成，少量由腎上腺分泌。二羥雌酮是分子量較小的半抗原，常與牛血清的蛋白結合製備抗體，測定時3H-二羥雌酮和樣品中的抗原與抗體競爭結合，反應平衡後用DCC將結合物和游離激素分離，測結合部分的同位素計數，求出含量。
試劑
（1）二羥雌酮標準（Sigma層析純）：工作液用重蒸無水乙醇配成100pg/100μl密封4℃保存。
（2）[6.7-3H]二羥雌酮：SA=1.406×1012Bq/mmol工作液用重蒸無水乙醇配成28000dpm/100μl4℃密封，保存。
（3）雌三醇抗體：二羥雌酮-C6-羥甲基-牛血清蛋白抗血清，工作濃度為1∶6萬，對雌酮交叉是2.5%，對雌三醇的交叉是1%，4℃保存。
（4）其他試劑參閱睪酮測定的試劑項。
操作方法
1ml血漿樣品，加1ml 0.1mol/LNaOH及6ml CH2Cl2進行抽提，CH2Cl2層用蒸餾水洗2次，每次1ml蒸餾水。吸出雙份2ml抽提液放於小試管中，各加3H-二羥雌酮50μl，在45℃水浴用壓縮空氣吹乾。各加抗血清0.2ml，搖勻，放4℃過夜。次日加5g/L GPS 0.1ml，在4℃冰浴中再加2.5g/LDCC 0.5ml，放置15min，離心沉澱10min（3000r/min），吸取上清液0.4ml移至8ml閃爍液中計數測量。
標準曲線加樣步驟按表1進行。
正常值
女性：青春期前，0～121pmol/L；卵泡期，37～330pmol/L；排卵期，367～1835pmol/L；黃體期，184～881pmol/L。
男性：青春期前，0～148pmol/L；成年，0～942pmol/L。
化驗結果臨床意義
（1）E2是評價卵巢功能的重要激素指標。E2為青春期啟動及診斷性早熟的重要指標，二者皆由於FSH和LH分泌增高，促使卵巢E2分泌增多。在成年女性月經周期中呈現周期性變化，在更年期逐漸下降，絕經後下降則更為明顯。卵巢早衰患者E2水平明顯降低。
（2）卵巢腫瘤能異常分泌激素而致E2升高；垂體瘤、畸胎瘤、睪丸間質細胞瘤等疾病可引起E2分泌增多，從而導致男性乳房發育；另外，肝硬化、多胎妊娠、男性系統性紅斑狼瘡（SLE）等均可出現血清E2水平增高。
（3）卵巢發育不全或無卵巢等原發性性腺發育不全、下丘腦或垂體病變所致的繼發性性腺功能不全以及先天性腎上腺皮質增生症、葡萄胎等均可出現血清E2水平降低。
附註
采空腹靜脈血不抗凝送檢。使用促使排卵藥物氯米芬、雌激素等可使檢定結果升高；口服避孕藥可使E2下降。
相關疾病
性早熟、絕經、卵巢腫瘤、畸胎瘤、肝硬化、多胎妊娠、系統性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、先天性腎上腺皮質增生症
二羥雌酮藥典標準品名
二羥雌酮
Ci'erchun
Estradiol
分子式與分子量
C18H24O2 272.39
來源（名稱）、含量（效價）
本品為雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。按無水物計算，含C18H24O2應為97.0%～103.0%。
性狀
本品為白色或乳白色結晶性粉末；無臭。
本品在二氧六環或丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶。
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C）為175～180℃。
取本品，精密稱定，加乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度應為+76°至+83°。
鑑別
（1）取本品約2ml，加硫酸2ml溶解，有黃綠色螢光，加三氯化鐵試液2滴，呈草綠色，再加水稀釋，則變為紅色。
（2）取含量測定項下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在280nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》681圖）一致。
檢查
取本品，加含量測定項下的流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。另取二羥雌酮與雌酮，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各含0.1mg的溶液，作為系統適用性試驗溶液。照含量測定項下的色譜條件，檢測波長為220nm。取系統適用性試驗溶液10μl注入液相色譜儀，二羥雌酮峰與雌酮峰的分離度應大於2.0。取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。
取本品80mg，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法A）測定，含水分不得過3.5%。
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水（55：45）為流動相；檢測波長為205nm。理論板數按二羥雌酮峰計算不低於3000。
取本品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.50mg的溶液，精密量取10ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取二羥雌酮對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類別
雌激素藥。
貯藏
遮光，密封保存。
製劑
二羥雌酮緩釋貼片
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
二羥雌酮說明書
藥品名稱
二羥雌酮
英文名稱
Estradiol
別名
雌二醇；雙羥雌素酮；諾康復；得美素；更樂；伊司樂；求偶二醇；諾坤復；雌素二醇；雌性二醇；伊爾；松奇；Oestradiol；Oestrogel
分類
內分泌系統藥物 > 性腺疾病用藥
劑型
1.注射液：每支2mg（1ml）；
2.控釋貼片：2mg/5cm2；
3.凝膠：30g；
4.陰道片：0.025mg；
5.緩釋片劑：1mg；
6.貼劑：每張含二羥雌酮2mg，4mg，8mg。
二羥雌酮的藥理作用
1.對生殖系統的影響：可促使未成年女性的第二性徵和性器官的發育成熟。對成年婦女除可保持第二性徵之外，還能在下丘腦-垂體系統的反饋調節下，使子宮內膜產生一系列的變化，促成月經周期。還能增強子宮活動，提高子宮平滑肌對催產素的敏感性，促進陰道上皮增生和表層細胞產生角化。此外，雌激素還能通過對垂體和下丘腦的反饋作用，促進或抑制促性腺激素的釋放，並能間接地影響卵巢的形態和功能。
2.對乳腺的作用：可刺激乳腺導管和腺泡的生長發育。通過刺激垂體合成和釋放催乳素或抑制下丘腦分泌催乳素抑制激素，均可增加催乳素的分泌。大劑量雌激素則可抑制泌乳，可能在乳腺水平干擾催乳素的作用。
3.對凝血過程的影響：雌激素對多種凝血因子都具有作用，使因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ增加，並有抑制抗凝血酶活性的作用。
4.對代謝的影響：雌激素有輕度的鈉瀦留作用，可激活血漿中腎素-血管緊張素系統，增強成骨細胞活性和增加骨骼鈣鹽的沉積，降低糖耐量，降低血膽固醇。二羥雌酮為婦女更年期綜合徵治療劑，經皮吸收安全性高，吸收迅速，效果確實，不經肝臟代謝，副作用低，用藥後激素比值水平接近停經前婦女比值。
二羥雌酮的藥代動力學
口服後迅速從胃腸道吸收，也可從皮膚和黏膜吸收，但口服易被破壞，因此多採用肌內注射和外用。血漿蛋白結合率約50%，在體內經肝臟和腸迅速代謝為活性較弱的雌酮和雌三醇，部分進入腸肝循環，代謝物與葡萄糖醛酸或硫酸結合後，從尿液中排泄。僅有少部分以原形排泄。
二羥雌酮的適應證
1.防治圍絕經期綜合期綜合徵。
2.雌激素分泌不足所致的月經期症狀。
3.也用於晚期前列腺癌的姑息療法。
4.用於因雌激素缺乏引起的卵巢功能低下的各種症狀，如血管舒縮障礙，熱潮紅，圍絕經期綜合期綜合徵，陰道乾燥和萎縮，骨質疏鬆，尿失禁，精神失調、乏力、抑鬱、失眠等症。
二羥雌酮的禁忌證
1.對二羥雌酮過敏者禁用。有乳腺增生、乳房腫塊者、乳腺癌、子宮癌、垂體瘤患者禁用。
2.再生障礙性貧血、肝功能異常者禁用。
3.未成年患者不宜使用。
4.妊娠期、哺乳期婦女、已知或懷疑患有雌激素依賴性腫瘤、急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞、膽汁淤積性黃疸史、未明確診斷的陰道不規則流血者禁用。
注意事項
1.哮喘、心功能不全、癲癇、精神抑鬱、偏頭痛、肝腎功能不全、糖尿病、腦血管疾患、子宮內膜異位症、冠狀動脈疾患、膽囊疾患、甲狀腺疾患、子宮肌瘤患者慎用。
2.二羥雌酮凝膠劑不可口服給藥，忌用於乳房、外陰和陰道黏膜。
3.貼片打開後應當立即使用，貼片的部位應經常更換。
4.貼片貼上後（34.16±10.10）h可達血藥峰值（70.23±15.67）pg/ml。終止用藥後24h，血清雌激素水平即可恢復。
5.貼片處的皮膚可能出現輕度發紅、瘙癢，偶見皮疹。
6.巴比妥類、卡巴西平、眠爾通、保泰松、利福平等會減低雌激素活性。
二羥雌酮的不良反應
1.常見噁心、嘔吐、厭食、食慾缺乏、乳房腫脹、腹痛、頭痛、子宮內膜過度增生、陰道出血、子宮頸分泌物增多、血壓升高、下肢水腫、高鈣血症、膽汁淤積性黃疸等反應，長期大量套用易於發生。
2.外用未見明顯不良反應，局部耐受性良好，偶見局部紅腫、瘙癢、皮疹、過敏性皮膚反應。
3.長期大量套用可見水鈉瀦留導致水腫。
二羥雌酮的用法用量
1.每次0.5～1.5mg，每周2～3次，替代治療劑量平均為每天0.2～0.5mg。用於功能性子宮出血，每天肌內注射4～6mg，待血止後逐漸減量至每天或隔日1mg，連用3周，繼用黃體酮。用於退奶，在乳房未脹前，每天肌內注射1次4mg，連用3～5天。
2.外用凝膠劑：（1）已絕經婦女，每天早晨或晚上塗2.5g於手臂、肩部、頭頸部、腹部或大腿部及臉部，塗後約2min即乾，沐浴後使用最好。連用24天，自第13天開始加口服黃體酮每天100mg，連用12天，休息1周，再重複治療。（2）尚未絕經婦女，於月經周期第6天開始，每天2.5g塗於皮膚，連用25天，後13天加服黃體酮，每天100mg。
3.口服：緩釋片（Estrofem）每次1mg，每天1次，連續25天，停藥5～6天，重複下1個療程。
4.外用：貼片（Dermestril）每次於臍下貼1張，3～4天更換1次。凝膠劑（Oestrogel）外塗於雙臂、前臂和肩部，每次1.25g，每次2次。
藥物相互作用
1.二羥雌酮可增加鈣劑的吸收。
2.與三環類抗抑鬱藥同時使用，大量的雌激素可增強抗抑鬱藥的不良反應，同時降低抗抑鬱藥的藥效。
3.與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、利福平等同時使用，可降低雌激素的藥效，這是由於誘導了肝微粒體酶，加快了雌激素的代謝所致。
4.與抗凝藥同用時，雌激素可降低其抗凝效應，故若必須同用時，應調整抗凝藥用量。
5.與抗高血壓藥同時用，可降低抗高血壓藥的作用。
6.二羥雌酮可降低他莫昔芬的治療效果。
7.苯巴比妥、利福平可降低二羥雌酮的作用。
專家點評
二羥雌酮由卵巢成熟卵泡分泌，具有雌激素作用和對抗雄激素的作用，促進並維持女性特性發育成熟，參與月經周期形成，增加骨骼鈣沉積，大劑量可抑制促性腺激素釋放激素的分泌，並有抗催乳素作用。國內報導，白求恩醫科大學第一臨床醫學院對46例自然絕經者，年齡在48～64歲，套用二羥雌酮控釋貼片，每貼含二羥雌酮E22.5mg，貼片接觸皮膚面積為10cm2，貼於下腹部、臀部，每7天使用1貼，每月3貼，停用1周，使用貼片的最後5天加服甲孕酮每次4mg，每天1次，連續5天。貼片連續使用3～6個月。結果用藥後更年期症狀明顯改善，對卵巢功能低下引起的潮熱、多汗、頭痛、失眠等症狀得以好轉，用藥後3、6個月各項症狀按Kupperman評分總分與用藥前比較，差異顯著（P小於0.001）；血漿FSFSH、LH較用藥前明顯下降，二羥雌酮E2明顯上升，由治療前的96.78pmol/L上至154.83pmol/L（P小於0.05）；陰道脫落細胞成熟指數（MI）升高（P小於0.05）。是性激素替代治療常用藥物，療效肯定。
