二甲雙胍對孕激素耐藥子宮內膜癌細胞作用機制的研究

項目摘要

子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，肥胖和糖尿病是其高危因素。長期大量的孕激素被用於子宮內膜癌的保守治療，但由於激素耐藥的發生，治療效果不滿意。激素耐藥的發生除了與激素受體數量減少有關外，還與包括胰島素生長因子受體（IGF-1R）和表皮生長因子受體(EGFR)信號通路的細胞信號調節異常有關，並且兩個信號通路之間存在交聯對話。我們的前期研究表明二甲雙胍通過抑制IGF-1R/mTOR信號通路促進孕激素受體的表達，從而增強了孕激素抑制子宮內膜癌細胞增殖的作用。本項目套用免疫組化、細胞轉染、Western Blot、BrdU、流式細胞術、TUNEL、裸鼠體內成瘤等方法，研究二甲雙胍對孕激素耐藥子宮內膜癌細胞增殖、凋亡的影響，以及與IGFR、EGFR信號通路和雌孕激素受體的關係。探討二甲雙胍改善子宮內膜癌細胞孕激素耐藥的可能性以及相關的分子機制，為臨床治療提供新思路。

結題摘要

孕激素已經套用於治療希望保留生育能力和晚期復發的子宮內膜癌患者，但由於孕激素耐藥導致治療失敗。我們通過建立孕激素耐藥的子宮內膜癌細胞系，探討二甲雙胍對孕激素耐藥內膜癌細胞的作用機制。結果：1.二甲雙胍可增強EGFR-TK抑制劑AG1478對內膜癌細胞的抑制作用（P＜0.05）。2. 二甲雙胍能夠降低內膜癌細胞中EGFR mRNA表達，總EGFR及ERK的蛋白表達無明顯變化，而p-EGFR及p-ERK蛋白表達降低（P＜0.05）。3. 二甲雙胍可改善孕激素耐藥子宮內膜癌細胞的耐藥性，並促進其孕激素受體的合成。4. 二甲雙胍促進內膜癌細胞中脂聯素、FOXO1 mRNA 和蛋白水平的表達（P＜0.05）5. 裸鼠體內實驗驗證二甲雙胍能夠逆轉子宮內膜癌的孕激素耐藥（P＜0.05）。另外，我們在預實驗時發現一個有意義的現象：二甲雙胍能夠逆轉順鉑耐藥卵巢癌細胞系C13K 和CP70對順鉑的耐藥性（P＜ 0.05）。並且二甲雙胍作用能夠降低C13K 和CP70 細胞中ERCC1 mRNA 和蛋白的表達（P＜0.05），並激活AMPK 信號通路；聯合套用AMPK阻斷劑Compound C 可以阻斷二甲雙胍的這種作用。p38MAPK抑制劑 SB203580可使C13K和CP70細胞中ERCC1 蛋白表達降低（P＜0.05）；而二甲雙胍作用可降低細胞內p-p38MAPK。裸鼠體內實驗也驗證了二甲雙胍能夠逆轉卵巢癌細胞的順鉑耐藥（P＜0.05）。結論：1. 體內體外實驗均表明二甲雙胍不僅可以逆轉子宮內膜癌細胞的孕激素耐藥，而且可以逆轉卵巢癌細胞的順鉑耐藥。2. 二甲雙胍這種逆轉耐藥的作用是通過激活AMPK, 進而促進孕激素受體表達實現的。3. 在子宮內膜癌細胞中，二甲雙胍可通過激活AMPK，進而抑制EGFR/ERK來改善子宮內膜癌細胞孕激素耐藥的。4.在卵巢癌細胞中二甲雙胍通過激活AMPK，進而抑制p38MAPK ，並最終降低ERCC1表達來改善卵巢癌細胞順鉑耐藥的。孕激素耐藥和卵巢癌化療耐藥是導致內膜癌保守治療失敗和卵巢癌患者死亡的主要原因。我們研究發現二甲雙胍能夠逆轉子宮內膜癌的孕激素耐藥和卵巢癌的順鉑耐藥，為臨床治療提供新思路。

二甲雙胍對孕激素耐藥子宮內膜癌細胞作用機制的研究

基本介紹

項目摘要

結題摘要

熱門詞條