《二甲雙胍和阿司匹林聯合防治胰腺癌的分子機制研究》是依託同濟大學，由譚祥林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：二甲雙胍和阿司匹林聯合防治胰腺癌的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚祥林
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
二甲雙胍是常用的抗糖尿病藥物，近期由於廣泛報導其體內、體外抗癌活性，其作為抗腫瘤或化學預防藥物，受到廣泛關注。阿司匹林也被認為是一潛在的抗腫瘤（包括胰腺癌）的藥物。儘管他們抗胰腺癌的確切分子機制尚需進一步研究，但研究表明其抗癌效應主要分別通過靶向抑制mTOR和抗Cox/ NFкB/STAT3相關炎症活性。據此提出假設：二甲雙胍和阿司匹林聯合使用可通過協同抑制NFкB/STAT3和mTOR信號通路以實現協同抑制胰腺癌的生成。為驗證假設，我門擬運用LSL-KrasG12D;Trp53F2-10基因工程小鼠模型，檢測二甲雙胍和阿司匹林對胰腺癌形成的協同抑制作用。採用Western Blot, RT-PCR等傳統方法及Deep Sequencing等新技術手段闡明其體內、體外協同抑制胰腺癌形成的特異性靶點及通路。本研究對闡明二甲雙胍和阿司匹林抗胰腺癌的作用機制及日後用於胰腺癌化學預防具有重要意義。
結題摘要
胰腺癌是常見的惡性腫瘤疾病，也最致命的癌症之一，被稱為是癌症之王。 目前，胰腺癌是美國癌症相關死亡的第四大主要原因，預計到2020年將是第二大主要原因。這種癌症的生存率非常低，平均1年和5年的相對存活率僅為27％ 和6％。二甲雙胍和阿司匹林已廣泛用作癌症預防或治療藥物。然而，它們的組合對胰腺癌細胞的作用還沒有被研究。在這個項目中，我們評估了二甲雙胍和阿司匹林單獨或聯合，在體外和體內的抗癌作用。二甲雙胍和阿司匹林在相對低的濃度下顯示出對細胞活力的協同抑制作用。與未處理的對照或單獨的藥物相比，二甲雙胍和阿司匹林的組合顯著抑制PANC-1和BxPC-3細胞的細胞遷移和集落形成。二甲雙胍聯合阿司匹林顯著抑制mTOR和STAT3的磷酸化，並通過胱天蛋白酶-3和PARP切割測量誘導凋亡。值得注意的是，二甲雙胍聯合阿司匹林顯著下調抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2，上調促凋亡蛋白Bim和Puma，以及中斷它們的相互作用。 Mcl-1和Bcl-2的下調獨立於AMPK或STAT3途徑，但部分通過mTOR信號傳導和蛋白酶體降解。在PANC-1異種移植小鼠模型中，我們證明二甲雙胍和阿司匹林的聯合運用能顯著抑制腫瘤生長並下調腫瘤中Mcl-1和Bcl-2的蛋白表達。此外，使用RNA測序，我們發現二甲雙胍下調了58個基因和上調的91個基因的表達，阿司匹林只下調了12個基因，而二甲雙胍聯合阿司匹林共下調了656個基因和上調的449個基因的表達（倍數變化＞2，P＜10-5）。 Ingenuity途徑分析（IPA）揭示，“膽固醇生物合成”，“細胞周期：G1 / S節點調節”和“軸突指導信號” 是二甲雙胍加阿司匹林調節的三個主要信號通路。總之，本研究發現二甲雙胍和阿司匹林的聯合可通過調節促凋亡和抗凋亡的Bcl-2家族成員在體外和體內顯著抑制胰腺癌細胞生長。本研究為進一步將這兩種藥物聯合運用作為胰腺癌化學預防或化療的策略提供了科學依據。
