乳腺基質細胞PI3K突變調節乳腺癌的增殖與轉移

《乳腺基質細胞PI3K突變調節乳腺癌的增殖與轉移》是依託武漢大學，由李文化擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：乳腺基質細胞PI3K突變調節乳腺癌的增殖與轉移
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李文化
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

乳腺癌是嚴重威脅我國女性健康和生命安全的常見疾病，但其分子病理機制至今仍不十分清楚。基質-上皮細胞間的信號通訊對腫瘤的發生髮展近期受到人們高度關注。PI3K-Akt通路是細胞眾多信號轉導的網路中心，研究發現約30%的乳腺癌病人PI3K基因發生突變，這種突變對乳腺癌的發生髮展有何意義很不明確。本項目將圍繞乳腺基質-上皮細胞之間相互關係，研究基質細胞PI3K突變對乳腺癌上皮細胞增殖和轉移的影響及其調控機制。前期初步研究結果發現，PI3K突變的成纖維細胞條件培養基（CM）可顯著促進乳腺癌上皮細胞MCF-7和MDA-MB-231增殖和轉移，後續研究將在現有基礎上，通過體外和體內實驗，確定基質細胞PI3K突變促進上皮細胞增殖和轉移的信號分子，並闡明其作用機理和信號轉導途徑。研究結果將為理解基因突變對乳腺癌發生髮展的意義、發展針對特定靶位點的治療方法和早期基因診斷手段提供可行的實驗方法和理論依據。

結題摘要

腫瘤微環境在腫瘤的發生髮展中起著重要的作用。腫瘤基質是癌症微環境中的重要組成部分。腫瘤基質主要包括成纖維細胞，免疫細胞，內皮細胞，血細胞等多種細胞，其中成纖維細胞占主要地位。基因突變是導致癌症的主要原因，突變在癌細胞中已被廣泛研究，但是腫瘤基質中的突變卻鮮為人知。在我們的研究中，發現PI3K調節亞基p85α的缺失在臨床樣本中廣泛存在。體外實驗中，p85α敲除的成纖維細胞，展現出與癌症密切相關的肌成纖維細胞的特性，具有很強的收縮能力以及豐富的癌症相關的細胞因子分泌能力，細胞因子的分泌能力是依賴於p85α敲除所導致的PI3K通路的激活。我們使用不同的成纖維細胞的條件培養基處理乳腺癌細胞。結果發現，與野生型成纖維細胞的條件培養基相比，p85α敲除的成纖維細胞的條件培養基可以顯著促進癌細胞的增殖，共培養的實驗的結果也驗證了這一點。同時，通過遷移和侵襲實驗我們也發現p85α敲除的成纖維細胞可以顯著促進癌細胞的運動，遷移和侵襲。另外，我們還發現p85α敲除的成纖維細胞可以誘導癌細胞發生上皮細胞基質化。上皮細胞基質化是腫瘤發生髮展過程中重要的一步，它參與癌症病灶轉移的起始過程。p85α敲除的成纖維細胞誘導的癌細胞發生上皮細胞基質化是通過旁分泌途徑來激活癌細胞中Wnt通路完成的。在體內實驗中，我們將不同的成纖維細胞與乳腺癌細胞共同注射進小鼠體內，發現p85α敲除的成纖維細胞可以顯著促進腫瘤的生長，血管生成，以及腫瘤的轉移。因此，我們認為腫瘤基質中成纖維細胞p85α的缺失促進腫瘤的發生髮展。